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CAR-T细胞新药 Kymriah (CTL019)美国上市
www.yongyao.net  2017-9-4 10:14:27  来源:  责任编辑:cqjm
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FDA官方网站今天宣布批准诺华公司的突破性CAR-T新药CTL019(商品名Kymriah)正式上市,用于治疗B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL),且病情难治,或出现两次及以上复发的25岁以下患者。这是美国批准的第一个基因疗法。 因为CAR-T可能诱发细胞因子风暴(CRS),今天FDA也扩展了辉瑞IL6抗体Actemra (托西珠单抗,通用名tocilizumab) 标签用于控制CRS。

                                          kymriah

    到目前为止,症治疗重点是引进药物、手术或放射线来治疗癌症。Kymriah治疗的获批不仅是基因治疗的第一个绿灯的标志,它还标志着癌症的治疗的方式发生了巨大的变化。早在一个多月以前,FDA小组一致建议批准诺华公司的CAR-T新药CTL019 (tisagenlecleucel-T)的生物制剂许可申请。今日正式批准上市,这具有划时代的意义,癌症治愈时代终于要到来了。

    宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的细胞免疫治疗中心主任Carl June博士率先接受治疗,在收到电子邮件中的批准消息后一个小时仍然感到非常兴奋。“这是令人难以置信的,” June告诉“时代”,他的声音激动的说。 “这是一个惊人的感觉。 我们一直在努力工作,终于有了这样一个惊人的结果。“

    June和他的团队已经开发了CAR-T细胞治疗(用于嵌合抗原受体T细胞)近三十年,也称为也称为Kymriah。June说:“这是一种非常个性化的治疗方法。” “患者参与制造自己的药物”。治疗并不是使用传统意义上的药物,而是病人自己的细胞的集合,已经从身体中去除并进行基因工程以识别和破坏在血液中循环的癌细胞。每种治疗方法都是一种活的药物,是针对个别患者设计的定制疗法。

    CAR-T细胞治疗从内部开始治疗,通过增强身体自身免疫系统与基因增强来对抗癌症。来自纪念斯隆凯特琳癌症中心的小儿骨髓移植服务的凯文·柯兰博士说:“这是一个典型的转变。 “这些治疗实际上是利用我们系统的活细胞,在实验室中修改,教导它们如何找到癌症,重新输回患者体内,这样做肯定会改变一切。” CAR-T是通过基因工程技术,人工改造肿瘤患者的T细胞,在体外大量培养后生成肿瘤特异性CAR-T细胞,再将其回输入患者体内用以攻击癌细胞。

                      
 
    这种治疗为更多的白血病患者提供治愈机会。 第一名接受CAR-T细胞治疗的患者在治疗7年后缓解。 美国血液学会会长和Dana-Farber癌症研究所医师肯尼思·安德森博士在一份声明中说:“我们现在已经证明可以通过利用患者自身免疫系统的力量来消除癌症。” “这是其他治疗无反应的白血病患者的潜在治疗方法,代表了从化疗转向精准医学的最新里程碑。

    诺华公司授权该技术,并且可以大规模制造Kymriah细胞,计划到年底在美国约有30家医院开设car-t治疗。 CAR-T是一种高度个性化的方法,每个人的细胞和接受过的治疗都不同,如同Emily一样,许多患者在接受CAR-T治疗前已经接受过各种治疗方法,如骨髓移植手术、化疗、靶向治疗等,所获得的T细胞的制备和编程也会各异。因为个体差异和使用自身细胞,诺华公司将不得不单独制造每个患者的剂量,目前只能在这些医院进行治疗。

    现在,Kymriah治疗仅被批准用于对现有治疗没有作出反应的ALL儿童和青少年。 但是科学家们正在研究CAR T细胞是否可以在其他血液癌症和淋巴瘤以及乳腺癌前列腺癌,卵巢癌和肺癌等实体肿瘤中有效。宾夕法尼亚大学,癌症免疫治疗前沿计划主任Stephan Grupp博士说:“我们希望技术背后的动力建立在我们继续调查个体化细胞治疗在血液癌和实体瘤中的效果,以帮助许多其他类型的癌症患者。”

    June希望更多的患者可以接收Kymriah治疗,这会促进治疗技术的进步。就像第一台计算机需要手工制作一样,花费更多的时间。目前细胞制作的也花费较多时间,但也会逐渐工业化和效率化,轻松批量生产。诺华公司可以建造更多的公司,并且让更多的人收到培训。

    随着越来越多的人接受治疗,医生还将了解如何控制其最严重的副作用:细胞因子风暴,释放严重的免疫反应,需要重症监护病房住院。药物可以控制反应的程度,但早期有些患者死于综合征。

    对于Kymriah治疗的需求确实会激增,因为医学上有令人振奋的突破。 “我认为癌症世界将被彻底改变,”JUne说。 “将来会有更多的CAR T细胞疗法。”

    Kymriah的定价是47.5万美元。
    Kymriah药物使用流程和注意事项
    Kymriahshuyu car-t 治疗,很多使用操作与国内的免疫细胞DC细胞和NK细胞流程相似。
    使用Kymriah新药的准备工作
    Kymriah解冻后可在室温(20-25℃)保存30分钟,因此需提前确定解冻时间。
    给药前准备好托丽珠单抗及必要急救设备;
    给药前30-60分钟先给患者术前用药对乙酰氨基酚和苯海拉明或者其他H1抗组胺药物;
    注射前要检查包装袋是否有破损,如有破损,不要给药。
    如包装袋有泄露,应转移到其他无菌袋中,避免污染;
    由于Kymriah是自体T细胞疗法,包装袋是病人专用的。给药前需要确认袋子上患者信息,同国内的DC和NK细胞的程序。
    37℃水浴或者干法解冻,直到全部溶解。切勿在37℃保存,一旦放置在室温条件(20-25℃),应 在30分钟内给药;
    肉眼观察解冻后有无细胞团,小的细胞团在手动轻摇后可消失,如果细胞团不消失,请勿给药。
    Kymriah使用剂量:
    50kg以下,0.2-5*1000000 个CAR阳性T细胞/kg体重,静脉注射;
    50kg以上,0.1-2.5*100000000个CAR阳性T细胞/kg体重,静脉注射。
    患者首先进行淋巴细胞清除化疗:氟达拉滨(30mg/m2,静脉注射,每天一次,连续4天)联合环磷酰胺(500mg/m2,静脉注射,开始注射氟达拉滨时每天一次,连续2天)。淋巴细胞清除化疗完成后的2-14天内,静脉注射Kymriah。
    回输 Kymriah(同国内免疫细胞回输)
    再次确认包装袋上患者信息;
    10-20ml/min的速度静脉注射,患者年龄小可适当降低回输速度。包装袋体积在10-50ml。
    生理盐水冲洗注射用管;
    注射包装袋内全部液体;
    10-30ml生理盐水冲洗包装袋,确保尽可能多的细胞注射到患者体内。
    Kymriah副作用及应对措施
    CAR-T治疗过程中会释放出很多杀伤肿瘤细胞的细胞因子,副作用通常表现为发烧、低血压、脑水肿等。
    CRS严重程度
    应对措施
    前驱症状:
    Low-grade的发热、疲劳、厌食
    观察,避免感染,如中性粒细胞减少给予抗生素,对症治疗
    明显的CRS:
    高热、缺氧、轻微低血压
    退烧药、给氧、静脉输液和/或低剂量升压药物(如有必要)
    危及生命的CRS:
    使用升压药物血液动力学仍不稳定;
    不断恶化的呼吸困难,
    快速的临床恶化进展。
    高剂量或多次升压药物、给氧、机械通气及其他必要措施。
    给药托利珠单抗:
    30kg以下,12mg/kg,超过一小时时间内静脉注射给药;
    30kg以上,8mg/kg,超过一小时时间内静脉注射给药(最大剂量800mg)
    难治性CRS:
    使用前述方法12-18小时内无改善或恶化
    2mg/kg甲泼尼龙起始剂量,随后2mg/kg每天给药,直到不再需要升压药物,迅速减量。
    如果24小时内激素无响应,重复给药托利珠单抗:
    30kg以上,8mg/kg,超过一小时时间内静脉注射给药(最大剂量800mg)。
    如果第二次托利珠单抗24小时内不响应,考虑第三次给药托利珠单抗或寻求其他应对CRS的治疗措施。
    Kymriah制剂
    Kymriah制剂成分如下:(Kymriah除了T细胞以外,可能存在部分其他单核细胞,如NK细胞、B细胞等。)
    成分
    体积比例
    Plasma-Lyte A
    31.25%
    5%葡萄糖/0.45%氯化钠
    葡聚糖40(LMD)/5%葡萄糖
    10%
    25%人血白蛋白
    20%
    DMSO
    7.5%
    Kymriah的上市是医学史上一个标志性事件,期待更激动人心细胞疗法的出现。
    详情请咨询万邦行健。

    参考文献:
    FDA Panel Recommends Approval of the FirstGene Therapy Treatment
    生物制药:首个CAR-T新药Kymriah上市
    21世纪经济报道:FDA正式批准诺华CAR-T疗法上市
    Cancer’s Newest Miracle Cure
    What If Your Immune System Could Be Taughtto Kill Cancer?
    Promising New Cancer Treatment Uses ImmuneCells
    TIME story, “Cancer’s Newest MiracleCure.”
    Gilead Sciences Set to Acquire CAR-T Developer Kite Pharma

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