抗痛风药引致药物性肝损害的发生率据对1989～1998年间药物性肝损害的全日本调查统计，由单种抗痛风药即高尿酸血症治疗药引起者仅有l2例，占0．71％ ；但另据对4458例应用抗痛风药治疗历时1年的肝损害发生率为3．3％ 。一般使用的苯溴马隆(Benzbromarone。Urinoml@)和别嘌醇(Allo．purinol。Zyloric@)两者的肝功能损害频率似无差别。
作者单位(川崎医大附属医院消化内科)在过去9年间内治验药物性肝损害患者104例[平均年龄56．5±18．5岁(19～84岁)]，起因药物有多种，其中抗生素占20例，解热镇痛药占l9例，抗痛风药4例。
二、抗痛风药种类及其所致药物性肝损害
抗痛风药依其作用机制分类为尿酸排泄促进药和尿酸生成抑制药，前者现有苯溴马隆、丙磺舒(Probenecid)和布可隆(Bucolome)3种，尤以苯溴马隆的使用率为高。属于尿酸生成抑制药的，目前仅有别嘌醇。苯溴马隆系在肝内代谢，排泄于胆汁；别嘌醇则于肝内代谢之后向尿中排泄。
苯溴马隆为苯噻呋喃(benzofuran)衍生物，是目前所用尿酸排泄促进药中药理作用最强的一种。以其抑制肾小管的分泌后重吸收作用而提升尿酸排泄功能并减低血清尿酸水平。该药由肝内药物代谢酶CYP2C9代谢为具尿酸排泄促进作用的1 一OH和6 OH两种主要药型而排泄于胆汁。
苯溴马隆的副作用出现率一般认为较低，主要表现为胃肠道损害和因其作用机制构成的尿管结石，其对肝脏的损害虽有但却不多。不过，近年报告有多起造成重症肝损害的副作用。1994年，Melanie首先报告1例经过4个月的潜伏期后发病，而停药后获改善的肝损害患者。日本的重症肝损害报道始于2000年，Wagayams报道1例经过约5个月的潜伏期后死于剧症肝炎。同年。厚生省紧急安全性情报披鳝不能否定同本药具因果关系的剧症肝炎8例，内含死亡6例，遂引起广泛注意。由于重症肝损害主要发生于开始用药后6个月内，故在此期间必须监测肝功能，而且对于已具肝损害的患者当予停药。苯噻呋喃衍生物除苯溴马隆外还有苯碘达隆(Benziodarose)及苯酰香豆酮(Benzarone)，同样也均可能引起肝损害。
别嘌醇是目前唯一临床上应用的尿酸生成抑制药，作用机制系抑制黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO．D)以降低血中尿酸水平。该酶是作用于嘌呤分解途径的最终步骤，将次黄嘌呤由黄嘌呤氧化为尿酸之酶，而别嘌醇则抑制此代谢过程。别嘌醇本身可由XO-D所代谢而生成氧嘌醇(oxipurino1)，后者亦具强力的XO．D抑制作用。又由于别嘌醇和氧嘌醇皆由肾排泄，当肾损害时其血中浓度会增加。所以，别嘌醇在肾功能低下时宜减量投用。
别瞟醇的副作用有过敏性血管炎、Stevens-J0hnson综合征、剥脱性皮炎、皮疹、再生障碍性贫血以及肝损害等，近年又有药物诱发过(超)敏综合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)的报道而备受瞩目。DIHS同Stevens．Johnson综合征及rIEN型药疹列为特定药物引发的重症型药疹一种病型。引发DIHS的药物计有抗痉挛药卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、唑尼沙胺和柳氮磺吡啶、氨苯砜(DDS)、别嘌醇、美西律、二甲胺四环素(MINO)等，即依原因药物作抗惊厥药超敏症或DDS综合征、别嘌醇综合征的报道。DIHS是于用药2—6周后出现的迁延性药疹、多脏器损害、发热、淋巴结肿大、肝功能损害和HHV-6再激活的临床特征性表现，实际上是药物变态反应与病毒感染的复合病态症状，是缘于起因药物中间代谢产物所致的变态反应。文献上的别嘌醇所致重症肝损害多系并发DIHS病例。日本报道的剧症肝炎仅为1例，因而详细情况仍不明了。其他国家已有并发DIHS而死亡的剧症肝炎报道。此外，别嘌醇所致病例的肝组织学所见有呈肉芽形成者。
药物特异体质导致的药物性肝损害依发生机制区分为变态反应性和遗传性异常药物代谢性两类，前者为药物活性代谢产物与肝蛋白结合的新生抗原(Neoantigen)获得抗原性，以肝作为靶位的免疫反应性肝损害，通常多伴有发热、皮疹、嗜酸粒细胞增多等变态反应症状；而后者系以代谢酶等特异性肝毒性代谢产物增多为特征。用药后至发病的期限，前者为1—5周，后者长短不一，1周～1年。 般认为，苯溴马隆多为代谢性，别嘌醇则多为变态反应性。近年苯溴马隆所致遗传性异常药物代谢性肝损害以引发剧症肝炎为特征，并有下述特点：①多于开始用药后经过2个月以上才发病；⑦ 自觉症状轻微，故对出现黄疸前的肝损害多不被留意发觉；③缺少发热、皮疹和嗜酸粒细胞增多等变态反应症状；④发病之后，转氨酶水平即迅速降低而总胆红素检测值渐增并最终陷入肝衰竭状态；⑤此类病例罕有呈现DLST阳性者。
三、典型瘸例简介
病例1 50岁男性。1998年6月30日因急性右膝关节炎由骨外科诊断为痛风(尿酸检测值9．7mg／d1)。予7月10日开始投用苯溴马隆及别嘌醇治疗。之后关节炎症状消失，尿酸检测值亦改善。但约过6个月后即于1999年1月中旬发现尿色增深，同月22日出现黄疸及肝胆系酶增升而入院。依临床经过与对上述两药的DLST阳性诊断为药物性肝损害。住院中曾认定有中度肝萎缩及少量腹水，经过保肝和保守治疗，迅速取得缓解。
病例2 78岁女性。2001年7月20日开始采用别嘌醇作抗高尿酸血症治疗。8月25日出现全身倦怠，翌日发生全身红斑，并伴38℃的发热和颈淋巴结肿大。29日住入皮肤科，因发现肝肾功能异常转入内科。临床诊断为别嘌醇引起的DIHS，于停用该药并投用激索制剂后症状及肝肾功能检测值获得改善。但因患者不予合作而未能进行发病3周后的HHV-6检测。
来源：日本医学介绍
