顾建华　谷　川(审校)

天津市第一中心医院普通外科

抗血管生成

肿瘤血管新生的过程在很大程度上受血管生成因子和血管生成抑制因子的调节。正是由于两种起相反作用的调节因子的平衡状态,从而决定体内血管生成的平衡。肿瘤血管新生取决于局部血管生成的刺激因子和抑制因子间的平衡失控,即血管生成刺激因子增多和(或)血管生成抑制因子减少,从而触发血管生成过程的启动。这种肿瘤新生血管形成的调控被称为血管生成开关。血管调控因子来源于肿瘤细胞、宿主细胞、细胞外基质及此三方面的结合。Folkman认为,肿瘤血管生成调控决定于四方面因素:血管形成癌基因、肿瘤相关低氧环境、瘤床成纤维细胞和骨髓源性内皮细胞。肿瘤血管生成不但对癌细胞提供氧和营养,而且通过细胞因子旁分泌作用促进肿瘤细胞增殖抗凋亡。肿瘤细胞也通过血管生成刺激因子的合成和分泌促进周围血管形成,成为肿瘤生长、浸润和转移的基础。抗血管生成治疗策略:与传统抗癌治疗相比,抗血管生成治疗具有许多优势:

①实体肿瘤组织与正常成年组织的血管内皮细胞在倍增时间和3H - TdR掺入率等方面存在较大差异。血管内皮细胞的倍增时间分别为4天和1年; 3H - TdR掺入率分别为80%和5%以下,因此抗血管新生治疗具有相对的肿瘤血管特异性(除生理性和其他病理性血管生成外) ;②适用于所有肿瘤,但不同肿瘤具有不同的敏感性; ③因血管内皮细胞全部暴露在血液中,药物不需渗透就能直接发挥作用,达到药物量小而效高的治疗目的; ④肿瘤血管内皮细胞来源于正常细胞,基因表达较肿瘤细胞稳定,因而不易发生耐药。另外值得注意的是,肿瘤抗血管生成治疗的目的是通过减少肿瘤血液供应,抑制肿瘤生长,降低肿瘤负荷,外周肿瘤细胞还可通过血管弥散作用获得营养供应,抗血管治疗可看做是肿瘤休眠治疗。Rakesh提出肿瘤血管正常化的治疗观念,抗血管生成治疗能够改善肿瘤血管结构功能异常,提高肿瘤对细胞毒性治疗的反应,持续过量抗血管治疗可能造成肿瘤组织药物及氧的运输障碍,结果是放化疗耐受。抗血管生成在抑制肿瘤细胞异常分化、过度增生及转移的同时,调整肿瘤血运,在血管正常化窗口期提高细胞毒治疗及靶向治疗的敏感性。

胃癌抗血管生成治疗现状

VEGF与胃癌:寻找更为有效的联合化疗方案以及改变现有的用药策略,是近来研究方向。大量研究表明,VEGF及其受体(KDR)作为重要的肿瘤血管生成调控因子,其表达在肿瘤的恶性程度、血管生成及浸润转移中起重要作用。此外,VEGF还对新近形成的血管内皮细胞凋亡起到抑制作用。在胃癌患者中发现VEGF表达或其血浆浓度,和胃癌的血管侵犯及淋巴结、肝脏、腹膜转移有明确的正相关性。Kakeji等证实,胃癌骨髓微转移的出现与VEGF 密切相关, 这提示VEGF在胃癌的侵袭和转移中起重要作用;肿瘤VEGF阳性患者较阴性患者的预后更差; Duff 等研究认为, 胃腺癌中VEGF - C的mRNA及组织蛋白高表达与淋巴浸润、淋巴转移及降低5年生存率有显著关系。实体瘤组织中微血管密度(MVD)的增高预示着瘤体增长速度加快,转移可能性增大和患者生存期缩短,是独立的预后判断因素。抗肿瘤血管生成治疗胃癌: ①血管生成抑制剂:恶性肿瘤抗血管生成研究主要集中在五个方面:蛋白酶抑制剂、内皮细胞迁移增殖抑制剂、血管生长因子抑制剂、基质蛋白(整合素、铜离子)抑制剂和特殊机制抑制剂(ABT - 627,白细胞介素12) 。目前血管生成抑制剂研究包括两方面:内源性和外源性。已发现的内源性抗血管生成因子至少有16种,研究最多的是血管抑素、内皮抑素及血小板反应素- 1。外源性血管生成抑制剂则主要着眼于对各种促血管生成因子的抑制作用。

近年来随着肿瘤血管生成研究的深入,基因治疗抗肿瘤血管生成越来越受到学者们的关注。Fleming 等应用RNA 干扰(RNAi)技术抑制胰腺癌细胞株突变的K- ras基因,显示抑制肿瘤细胞增殖、迁移的同时,升高内源性血管生成抑制因子TSP - 1的表达。②以VEGF为靶点的抗肿瘤血管生成治疗:以肿瘤血管生成为靶点的靶向治疗,主要集中在抗VEGF治疗上。抗VEGF的治疗策略包括抗VEGF单克隆抗体、VEGF 偶联毒素、可溶性VEGF受体、干扰VEGF 的多肽和抑制VEGF受体信号传导的药物。目前抗VEGF单克隆抗体治疗已从实验室进入临床研究, 其中包括SU5416、ZD6474、IMC - 1C11及贝伐单抗。而贝伐单抗成为第1个被FDA批准用于肿瘤治疗的抗VEGF单抗,其为人源化单抗,含有93%人IgG骨架及7%鼠源结合区域,人源化有利于延长半衰期及减少免疫原性,抗体的分子量大约149 000 道尔顿。此抗体对VEGF的识别和结合有高度特异性,不识别其他类型的生长因子。

临床研究表明,贝伐单抗联合化疗能够显著提高晚期结直肠癌患者细胞毒性化疗的有效率及延长生存率。鉴于在结直肠癌中取得的良好效果,在晚期胃癌和胃食管连接部癌中正在进行贝伐单抗联合伊立替康和顺铂的临床研究, 2005年ASCO年会上报道了此项研究,结果显示除原有伊立替康和顺铂引起的骨髓抑制、胃肠道反应外,贝伐单抗造成的不良反应包括栓塞性疾病(发生率达25% ) 、胃穿孔等,也引起了研究者的重视。

因此该试验的初步结果虽然显示靶向治疗联合化疗的抗肿瘤活性值得关注,但治疗带来的不良反应不容忽视。因此,进一步的疗效和安全性观察有待于更多的患者进行验证。③内源性血管生成抑制因子:O’Relly等从Lewis肺癌小鼠模型的血液和尿中提取出一种有抑制血管生成活性的蛋白血管抑素,该蛋白的酪氨酸序列为纤溶酶原的一部分,是经弹性蛋白酶水解后的产物。内皮抑素也是蛋白酶水解物, Celik等对内皮抑素治疗效果的研究显示,内皮抑素抑制肿瘤血管形成作用呈现双向性剂量反应曲线,在中间剂量治疗效果最佳,并非剂量越大抗血管形成作用越大,为内皮抑素及其他血管形成调控因子临床治疗策略提供了依据。另一方面,抗血管治疗在肿瘤综合治疗中的作用也日益显现出来。④外源性血管生成抑制剂:目前有AGM -1407 ( TNP - 407) 、squalamine、thalidomide等。