董家鸿　吕文平

肝细胞癌( hepatocellular carcinoma, HCC)是人类常见恶性肿瘤之一,全球每年大约有5511万人罹患HCC,我国每年新发病例数占世界新发病例数的54%。

全世界因HCC致死的病例占恶性肿瘤死亡的第三位,我国HCC死亡率位居恶性肿瘤死亡的第二位, 30～44岁组段死亡位居各肿瘤死亡的第一位^{[ 1-2 ]} 。我国HCC治疗所面临的巨大挑战主要来自于合并HBV感染和肝硬化以及肿瘤累及全肝和肝外转移倾向。继发于HBV感染的肝硬化程度制约着肝移植以外的各种治疗方法的选择,肝硬化病例的肝脏储备功能和再生能力低下限制了拟切除的肝体积,也限制了各种具有细胞毒性的全身性或区域性化疗。HCC的肝内播散和多中心起源导致肝切除治疗HCC的疗效并不理想,其5年内复发率高达85% ～100%。对局限于肝内的HCC,肝移植是惟一可以治愈HCC的治疗方式。可是HCC具有侵犯正常肝内血管而形成肝外转移的习性,这是移植后HCC复发的主要来源。因此,针对不同的临床病理分期和合并肝硬化程度的HCC需要选择不同的治疗方法。

自20世纪80 年代以来, HCC治疗从单纯的肝脏切除向射频消融、辅助治疗、肝移植等多元化治疗方向发展,以“病人为主导,疾病为中心”的多学科诊疗团队的医疗模式也使HCC病例获得了最优化的诊疗方案。肝切除曾被认为是HCC治疗的理想手段。随着影像学技术、围术期处理、肝外科技术的发展,肝切除围术期死亡率已由原来的10% ～20%下降到5%左右,肝切除适应证已经拓展到高龄、糖尿病、门静脉或肝静脉受侵、巨大肝癌病例。由于肿瘤体积过大(或播散) 、剩余肝脏体积过小、肝脏严重硬化等因素,HCC切除率仅为17% ～54%^{[ 3 ]} ,提高HCC R0 肝切除率是改善HCC预后的关键。

肝切除术前降期( downstage)治疗、增加残余肝脏体积等措施使不能切除肿瘤能够从容实施肝切除,针对困难部位的HCC予以侵犯血管切除后重建或离体肝切除也是提高HCC 切除率的重要手段。临床研究提示约1019% ～5711%的不能切除病例可通过降期治疗成功实施肝切除,其预后与首次肝切除相近,且与既往判断不能切除的临床因素无关联^{[ 4-5 ]} 。选择性门静脉栓塞技术( selectiveportal vein embolization, sPVE)可使残肝体积增加全肝体积的12% ,术后不会出现严重并发症,轻微并发症率小于10%^{[ 6 ]} 。受累血管重建技术不仅使肿瘤切除获得充分的肝脏切缘,而且可保留更多的功能性肝细胞群,而且对于肝硬化HCC通过修复血管使得保留功能残肝体积得以增加。离体肝切除技术手术风险大,术后死亡率较高,对于胆汁淤积或肝硬化病例更加危险,仅适用于受累血管切除重建困难的肝切除。

肝切除后的肿瘤复发是导致患者死亡的主要因素, 43% ～65%病例在2年内发生肿瘤的复发^{[ 7 ]} 。肝切除过程中保障切缘不残留癌细胞、解剖性肝切除、前入路切肝技术,减少出血和输血,术中超声检查检测出小的病灶而保障肝切除的根治性,以及术后辅助治疗时减少术后复发的重要措施。既往回顾性研究提示解剖性肝切除较非解剖性肝切除的预后好。随机对照研究证实前入路肝切除可以大大改善预后和减少术中出血量^{[ 8 ]} 。肝切除术后全身化疗被证实对HCC治疗是有害的,荟萃分析表明术后肝动脉化疗可以减少肿瘤的复发,但应当注意其对肝脏功能的损害所带来的负面影响^{[ 9 ]} 。临床随机对照研究示术后131 I2碘化油动脉放射治疗,可改善患者的预后^{[ 4 ]} , IL22和CD3抗体重组子激活自身源性淋巴细胞输注过继免疫治疗可减少术后复发^{[ 10 ]} 。

HCC术后对于高危人群应当实施严密的随访制度,早期发现肝切除术后复发,对复发的病灶采取积极有效的治疗措施,包括肝动脉栓塞化疗( transcatheterarterial chemoembolization, TACE) 、再次肝切除、补救性肝移植以及局部消融治疗。对于肺、膈肌、腹壁、右肾上腺等肝外发生转移的HCC病例,采取积极的手术切除转移的器官,同样可以延长患者的生存时间。

肝移植被认为是惟一可以治愈HCC的方法,符合Milan标准和UCSF标准病例选择标准的早期HCC 5年存活率高达47% ～75%^{[ 11 ]} ,其疗效远优于肝切除治疗HCC。

随着活体肝移植技术的日益成熟和肝移植治疗HCC预后的明显改善,过去受到普遍遵守的Milan标准和UCSF标准逐渐受到置疑,越来越多的专家认为这些标准过于严格,使许多通过肝移植可能获得较好疗效的病例排除在外,而同时也有学者认为不能拓宽HCC肝移植标准。究竟是否需要拓宽HCC标准目前仍然存在很大争议,原因是目前尚无随机对照研究比较超出标准的进展期HCC肝移植和肝切除治疗的效果。此外,近年来越来越多的移植医师支持肝移植前活检,以利于术前获得HCC病理学信息,而肿瘤的分化程度以及微血管侵犯等病理学指标是影响HCC的重要风险因素,只有建立在多中心、大样本、随机双盲对照试验的基础上,附加除肿瘤形态学外反映HCC预后的肿瘤病理学指标等,才可能制订出客观、合理的HCC肝移植病例选择标准。

大多数适合肝移植病例因在等待供肝过程中死于HCC的发展,因此移植前患者待肝期内实施桥接治疗成为HCC肝移植临床工作者关切的问题。回顾性研究证实移植前供肝等待期应用射频消融、酒精注射、肝动脉栓塞化疗等治疗措施可能会减缓肿瘤的演进,减少术后的复发,改善肝移植患者的预后^{[ 12 ]} 。HCC肝移植后免疫功能的抑制,主要是找到一个平衡点。平衡宿主的免疫功能抑制不足和过度,应该是HCC肝移植要考虑的特殊问题。如免疫功能抑制过度,可引起术后感染以及增加复发的几率;如免疫功能抑制不足,可引起排斥的问题。肝移植术后3～6个月停用类固醇制剂, HCC的复发率最低,但如果术后长期接受类固醇治疗,肝癌复发的危险性则几乎增加了4倍^{[ 13 ]} 。局部消融治疗主要包括酒精注射( percutaneous ethanol injection therapy,PEIT) 、微波固化( percutaneous microunve coagulation therapy, PMCT)以及射频消融治疗( radio frequency ablation, RFA)等三种类型。而已有多个研究证实RFA或PMCT疗效优于PEIT,对于直径2～215 cm的肿瘤, RFA和PMCT疗效相当,而比较治疗次数、术后并发症发现RFA治疗优于PMCT。随机对照研究证实孤立的小肝癌( < 5 cm) ,经皮射局部消融可以取得与肝切除相同的疗效,而术后并发症远少于肝切除治疗,住院时间明显缩短^{[ 14 ]} 。因此,在局部消融治疗中应当首选RFA治疗。对于复发肿瘤可以经皮反复行RFA,但大约112%的病例可发生针道转移^{[ 15 ]} 。