近年研究认为血液凝固系统在炎症性肠病( IBD) 的发生、发展中起着重要作用,纠正凝血异常是IBD 治疗应有之意,现将炎症性肠病抗凝治疗的近况综述如下。

1 　避免或校正获得性危险因素

血栓栓塞是IBD 的严重并发症之一。最近一项研究显示[ 1 ] ,溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis ,UC) 患者微血管血栓的阳性率高达35 %(14/ 40) ,提示血凝异常可能参与UC 发病,抗凝治疗势在必行。在IBD 中,常可观察到一些促血栓形成的危险因素,如炎症、癌症、肥胖、手术、循环衰竭、激素治疗、静脉曲张、维生素缺乏、吸烟、口服避孕药物等。这些获得性的危险因素在血栓栓塞性疾病的发生中起着重要作用,故而在IBD 治疗中必须重视预防或校正上述因素,比如戒除吸烟,加强补充维生素等。又炎症本身也是危险因素,故积极治疗原发病即含有抗凝之意。

2 　纠正凝血异常

血栓栓塞的形成和所谓血栓前状态及高凝状态是分不开的。在IBD 患者中凝血酶激活的纤溶抑制物显著升高,而组织型纤溶酶原激活物明显低于对照,这些变化均可导致血栓前状态的形成, IBD 患者t - PA 抗体(anti - t - PA) 显著高于正常对照,提示其可能也参与血栓前状态的形成[ 2 ] ;凝血酶原片段1 + 2 和D - 二聚体在活动期IBD 均升高,表明了高凝状态的存在[ 3 ] 。总之,这些凝固系统紊乱导致了血栓栓塞形成。肝素是经典的抗凝药物,同时也具抗炎特性。一些研究认为用肝素来治疗IBD ,既可预防性抗凝,又具抗炎之效,其作用安全、有效。动物实验表明用肝素来治疗右旋葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎,可有效预防微血栓形成,有抗炎和促进病变愈合作用。这在临床试验也得以证实,有报道在常规治疗基础上,给予低分子肝素钠5 000 IU 皮下注射2 次/ d ,连续应用10 d 后发现32 例UC 患者的治疗显效率较对照组有显著性差异[ 4 ] 。用低分子肝素治疗重度UC 后,黏膜中的细胞因子TNF -α和IL - 8 含量较治疗前明显下降,推测低分子肝素可能通过降低二者表达而显示出较好的抗炎效应[ 5 ] 。乙酰肝素酶(HPSE) 广泛存在于多种免疫细胞中,它可降解硫酸乙酰肝素蛋白多糖上的多糖侧链硫酸乙酰肝素,从而参与包括炎症在内的一系列病理、生理过程。正常肠黏膜无HPSE 表达,而在UC 中可由浸润的炎性细胞和激活的血小板分泌,且其表达量与UC 病态分期及炎症程度呈正相关,提示其在UC 的致病机制中可能发挥有重要作用,可能作用为:①协同结构蛋白水解酶破坏、改变细胞外基质结构,利于炎症浸润; ②间接活化基质金属蛋白酶,后者的过度表达在组织损伤及修复中起重要作用; ③辅助T 细胞黏附,从而调节免疫细胞反应性。研究显示肝素可以阻抑HPSE 的活性[ 6 ] ,从而阻断T 细胞介导的免疫反应,揭示了肝素治疗UC 的可能药理机制。

在临床上用肝素维持治疗较难,活血化瘀中药丹参有类似肝素抗凝作用,对它的研究也见诸报道。有研究联合SASP及中药丹参治疗活动期UC 46 例,6 周后血液流变学指标明显改善,收到了很好的效果,从而提出改善血液流变障碍的药物应作为活动期UC 的常规措施之一[ 7 ] 。有报道丹参片与雷尼替丁联合治疗UC 50 例,疗效优于对照,丹参片保护肠道黏膜,促进溃疡愈合,又能防止微血栓形成,雷尼替丁调节免疫,改善病情,两药协同,从不同环节阻断炎症反应[ 8 ] 。丹参片安全性较好,可口服维持,患者依从性好,值得推广。也可予丹参、枳壳联合灌肠,前者纠正高凝状态,改善血液循环;后者行气宽中,也抑制血栓形成,二者相伍,标本兼治疗效高[9] 。

3 　抑制血小板

在IBD 中存在着血小板异常,表现为血小板数目增加、聚集和激活增强。血小板在患者体内是以激活状态循环的,这可由其表面活性标志物得以证实。P - 选择素是一种单链糖蛋白,在激活的血小板表面大量表达,可使中性粒细胞聚集到炎症部位。研究显示其表达与性别有关,男性IBD 患者的P - 选择素水平显著高于男性正常对照组,而女性组间无显著性差异,提示男性患者更易罹患血栓栓塞性疾病[ 10 ] 。血栓烷A2 ( TXA2) 是花生四烯酸代谢产物,具有很强的促进血小板聚集和血管收缩作用;前列环素( PGI2 ) 则具有抗血小板聚集和舒张血管活性,二者形成了作用相反的调控系统,它们的代谢产物分别为血栓烷B2 (TXB2) 和6 - 酮- 前列腺素F1α(6 -Keto - PGF1α) 。活动期UC 患者TXB2 明显高于缓解期患者和对照组,6 - keto - PGF1α则降低, TXB2/ 6 - keto - PGF1α比值明显升高,揭示TXA2 与PGI2 比例失调是血小板活化的可能机制之一[ 11 ] 。上述异常也在动物模型得以证实[ 12 ] ,P -选择素和TXB2/ 6 - keto - PGF1α比值造模后即增高,提示血小板在造模成功后立刻被激活。

血小板也参与了IBD 的发病,激活的血小板作为炎症细胞可直接引起炎症反应。血小板激活后可表达RANTES(regulated upon activation ,normal T - cell expressed and secret2ed) ,通过后者募集单核细胞和T 细胞,进而促进炎症;还可释放血小板活化因子、花生四烯酸衍生物等活性物质,进一步激活其他血小板及免疫细胞,促发肠黏膜病变。血小板促炎作用的发挥与其表面高水平的CD40L 分不开,通过其桥接作用与CD40 阳性的内皮细胞和T 细胞结合,从而推动炎症进展。有人用白细胞血浆分离置换法(LCAP) 治疗急性期UC ,结果13 例患者中有9 例对LCAP 治疗有反应。LCAP 可以明显减少血小板的聚集,而且血小板活化的标志物血小板源性微粒也随着减少,故而有利于抗凝消炎;并且T 细胞的减少也使炎症减轻,为UC 治疗开辟了新的途径[ 13 ] 。

阿魏酸钠(SF) 又名当归素,是传统中药当归的主要药性成分之一,化学名为3 - 甲氧基- 4 羟基- 苯丙烯酸钠。SF是一种选择性TXA2 合成酶抑制剂,能明显现抑制TXB2 生成,从而改善TXA2 与PGI2 的平衡失调,且经SF 治疗后血小板活化标志物血小板α颗粒膜蛋白明显下降,显示SF 能抑制血小板活化[ 14 ] ;进一步研究显示SF 还具有较强的抗氧化作用,均对UC 具有明显缓解治疗作用[ 15 ] 。

川芎嗪是从伞形植物川芎中提取的一种有效生物碱,化学结构为四甲基吡嗪。现认为它是一种钙离子拮抗剂,能降低血小板的表面活性及聚集性。研究表明川芎嗪也可通过调节TXA2/ PGI2 平衡抑制血小板激活[ 16 ] ,动物实验显示川芎嗪还具有促进肠固有层单个核细胞(L PMC) 凋亡、干预Th1/Th2 动态平衡的作用[ 17 ] ,适于UC 治疗。其他方剂如加味芍药汤、调肠通络饮等也有助于调节TXA2/ PGI2 平衡,拮抗血小板聚集,抑制血小板活化,对UC 也有一定疗效。

4 　小　　结

血液凝固系统在IBD 发病中起着重要作用,可维持并加重炎症。纠正凝血异常的药物治疗可以预防血栓栓塞的发生,又能控制炎症病情,显示出良好前景,此方面的临床研究还需要进一步开展。

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