肝癌发病率高且预后极差，在所有癌症致死原因中排名第三，全球每年新发肝癌约78万例，其中一半以上新发病例出现在中国，同时肝细胞性肝癌（HCC）是最为常见（约占85%~90%）的原发性肝癌。显著提升肝癌患者生存时间一直是治疗中的未解难题，肿瘤免疫疗法的出现为治疗提供了新的选择，但免疫检查点抑制剂单药治疗的获益有限，免疫联合治疗成为目前研发关注重点。GO30140即是一项PD-L1抗体与抗血管生成药物联合的临床研究，在刚刚结束的2019 亚太原发性肝癌专家 (The Asia-Pacific PrimaryLiver Cancer Expert，APPLE )会议上公布了该研究中A组HCC患者治疗的最新观察结果。
背景
肝癌此前的治疗方法包括手术、经导管动脉栓塞化疗（TACE）、动脉灌注化疗（HAIC）、局部消融、系统性治疗（化疗和靶向治疗）等，但治疗结果不佳，数据显示中国肝癌患者的5年生存率仅为12.5%。目前免疫疗法PD-1单药Ⅲ期临床研究接连宣布失败，因此探索免疫联合疗法在肝癌治疗中的应用成为新的研究思路。临床前研究证明，PD-1/PD-L1抑制剂能够提高肿瘤对抗血管生成治疗的敏感性和疗效，因此两者联用可取得协同作用。GO30140是阿特珠单抗（atezolizumab，商品名Tecentriq）+贝伐珠单抗（bevacizumab，商品名安维汀)联用的一项临床研究，初期结果在2018年ASCO大会上公布后，基于良好的ORR数据，该免疫联合疗法获得FDA一线治疗晚期HCC“突破性疗法”认定。此次更新为该研究扩大样本量并延长观察时间后的最新数据。方法
GO30140研究是一项基于国际多中心、开放标签的Ⅰb期临床试验，研究采用篮式设计，其中A组观察阿特珠单抗+贝伐珠单抗（以下简称“T+A”方案）联合治疗在不可切除肝癌、晚期肝癌患者一线治疗中的安全性和有效性。该研究入组的HCC患者要求Child-Pugh评分小于等于B7，且之前未接受过系统性治疗。患者接受的治疗方案为1200mg 阿特珠单抗加15mg/kg贝伐珠单抗，每3周一次，21天为一个周期，只要研究者认为患者有临床获益就继续给药。主要研究终点包括安全性、耐受性以及独立审查机构（IRF）基于RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR），关键次要研究终点包括IRF基于HCCmRECIST评估的ORR、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、持续缓解时间（DOR）、疾病控制率（DCR）等。
结果
研究共入组104例患者，中位随访时间12.4个月。在患者基线特征中，肝外扩散（EHS）和/或大血管侵犯（MVI）占比高达88%，高于其他研究。此外，亚洲（除外日本）患者占总入组人数的57%。
在有效性方面，主要终点指标即IRF基于RECIST 1.1标准评估的ORR为36%。次要研究终点包括IRF基于HCCmRECIST评估的ORR为39.4%，中位OS17.1 个月（13.8-NE），IRF基于RECIST 1.1和HCC mRECIST评估的中位PFS均为7.3个月，中位DOR尚未达到。截至2019年6月14日，IRF基于RECIST 1.1和HCCmRECIST评估的DCR均达到了71%，分别有76%和68%的患者处于持续缓解中。此外，根据IRF基于RECIST 1.1和HCCmRECIST 1.1的评估，分别有12例、16例患者获得完全缓解（CR），CR率分别为12%和15%。
在安全性方面，阿特珠单抗+贝伐珠单抗方案整体耐受性良好且毒性可管理，除阿特珠单抗和贝伐珠单抗的单药已知安全性事件外，没有发现新的安全性问题。最常见的不良反应事件：蛋白尿（37%）、食欲减退（35%）和疲劳（28%）。3～4级治疗相关不良反应事件占39%。
结论
相比较当今一线药物索拉非尼（OS：10.7个月）、仑伐替尼（OS：13.6个月，ORR根据RECIST1.1评估：19%，根据mRECIST 1.1评估24.1%）的上市数据，“T+A”方案无论是在ORR （36%，IRF RECISTv1.1；39.4%，IRF mRECIST）还是OS（17.1个月）方面，都取得了显著且有临床意义的改善；同时鉴于入组人群中，EHS/MVI比例高达88%，该项研究的结果可能更准确地反映真实世界中患者接受治疗时的预期结果。此外，在长达12.4个月的随访中，RECIST 1.1和HCC mRECIST评估的处于持续缓解的患者所占比例分别达到了76%和68%，显示出与过往免疫疗法治疗经验相一致的结果，即一旦起效可长期维持疗效，不易耐药；同时该联用方案安全性表现良好。新发布数据让“T+A”方案的有效性和安全性得到进一步确证，令免疫联合治疗在未来HCC治疗中展现出了广阔的应用前景。
