疫情之下，新药研发进展或受阻，但药企创新热情难挡。常言道：十年磨一剑。做一个新药，亦是如此。我国新药研发热潮差不多经历了十年，开始进入收获期，甚至可以说是迸发期。目前，处于申请生产审评审批阶段的国产新药有数十件，着实让国家药监局老师一刻不停忙碌着。同时，也让国内广大患者看到生命曙光。2020年有望批准上市的10款国产新药中，长春高新的流感疫苗新药有望在近期获批。

 

　　此次新型冠状病毒肺炎疫情对国内新药研发产生了许多影响，新药审评审批进度、临床试验进度受影响，中医药的防控效果提高业内对中药的关注，新冠药物研发热引发行业反思新药立项思路。具体表现为：

 

　　一、新药审评审批：鉴于人员往来的限制，审评员无法按照原先计划进行生产现场和临床试验核查，直接影响审评审批进度；二、临床试验进度：可以说受到巨大冲击，已经入组的受试者出现很多脱落现象，而受试者招募大面积暂停，严重阻碍项目进度；三、客观评价中药：中医药在此次疫情防控过程中发挥了重要作用，有望重新引起人们对中医药的关注并提升信心。四、新药立项思路：新药研发目前仍然是一窝蜂集中于癌症领域，一方面的确仍然有巨大的临床需求，另一方面是背后有资本的强大推动，但是对于危及公共卫生安全的传染性疾病却鲜有人问津。疫情当下，众多机构企业一窝蜂开展研发，待疫情结束又有几家能够坚持下去，不禁让人怀疑是不是来蹭热度的。这不得不引起整个行业反思，也需要相关政策出台建立一个长效机制引导鼓励传染性疾病药物的研发工作，而不是大敌当前才心急火燎仓促上阵。要不然就又陷入怪圈，研发热度随着疫情结束快速退去，面对下一次疫情来袭，依然是一个拿不出有效治疗手段的尴尬境地。

 

　　当前对新药审评审批的一个明确要求就是，临床急需和临床优势。所谓临床急需，就是当前没有有效治疗手段，对新药有迫切治病救人的需求；所谓临床优势，就是当前治疗手段已经无法满足疾病进展，期待更有效和更安全的药物。基于上述两点，我们一起来展望一下哪些新药值得关注，有望在2020年批准上市。

 

 

　　不少80后可能还记得中学时候，有一部网络小说风靡校园，那便是痞子蔡的《第一次的亲密接触》。网络昵称“轻舞飞扬”的女主人公罹患一种疾病，称为“蝴蝶病”。这种病的学名便是系统性红斑狼疮。

 

　　系统性红斑狼疮是一种复杂的系统性自身免疫疫病，常常导致多器官、多系统损害，是危及生命的重大疾病，多发于育龄期女性。批准上市的对症治疗药物只有1955年的羟氯喹和2011年的贝利尤单抗，也都已经在我国批准上市，但仍然难以满足临床需求。

 

　　泰它西普，是由荣昌生物研发的BLyS/APRIL双靶点生物药。贝利尤单抗是一款BLyS抑制剂，而泰它西普则能同时抑制BLyS和APRIL两个细胞因子，有效阻断B淋巴细胞的分化成熟，抑制过度的免疫反应，达到治疗相关自身免疫疾病的目的。在一项关键性临床研究中，共入组249例患者。结果显示，泰它西普治疗组与安慰剂对照组之间临床应答率差异显著，具有统计学意义，达到临床试验主要终点。其中泰它西普高剂量组48周应答率达到79.2%，安慰剂对照组应答率为32.0%。泰它西普在安全性方面也表现优异，病人耐受性良好。

 

　　泰它西普上市申请已于2019年11月受理，2019年12月纳入优先审评程序。

 

 

　　继信达、君实、恒瑞和百济神州之后，誉衡生物成为第五家PD-1单抗药物申请上市的本土企业，加上已经批准进口的两家PD-1单抗和两家PD-L1单抗，这个赛道越发拥挤。

 

　　赛帕利单抗是由誉衡生物委托药明生物研发，用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）患者。

 

　　与前四家本土企业在研发PD-1单抗过程中以我为主不同，誉衡生物基本上是完全由合作伙伴药明生物操盘。作为一家传统的制药公司，誉衡生物进入生物药领域完全是白手起家，直接借助药明生物的力量。母公司誉衡药业预告2019年净利润亏损26亿-24亿元，同比下滑2165.24%-2006.37%。受国家重点监控药品目录、地方医保等医药政策的影响，原本的明星产品业绩都大幅下滑，急需大品种弥补损失，赛帕利单抗就被寄予厚望。但是，四个国产PD-1单抗中有3个产品都批准用于治疗霍奇金淋巴瘤，因此赛帕利单抗即便获批，如何杀出重围也是一项重大挑战。

 

　　赛帕利单抗由北京大学肿瘤医院牵头及全国各省市多家临床肿瘤科研机构共同参与完成临床试验申报的国内首个经过转基因大鼠平台筛选的重组全人抗PD-1单克隆抗体，通过重新激活肿瘤患者的自身免疫系统从而达到广谱抗肿瘤作用，其在与其它抗肿瘤药物的联合用药方面具有广阔的应用前景。赛帕利单抗是经过转基因大鼠平台自然选择的全人抗，旨在进一步减少这类药物的免疫原性，从而支持其在临床上的更为广泛、长期的应用。基于300多例临床应用的数据显示，赛帕利单抗在多种血液及实体肿瘤患者应用的耐受性及安全性良好。

 

　　赛帕利单抗（GLS-010注射液）的上市申请已于2020年2月受理。

 

 

　　泽布替尼是百济神州研发的一种小分子布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，可抑制BTK并降低脱靶效应。

 

　　在一项泽布替尼用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的单臂多中心关键性2期研究中，共纳入86名复发或难治套细胞淋巴瘤患者。中位随访18.4个月，研究者评估的最佳ORR为84%，CR达到78%。较第一代BTK抑制剂提高疗效之外，泽布替尼的房颤、继发性肿瘤、肿瘤溶解综合征的发生率均为0。在一项泽布替尼用于治疗复发或难治性或初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的开放性、剂量递增、单臂、全球1/2期临床试验中，共入组123例患者，在中位随访时间为29.5个月的情况下，ORR为95.9%（118/123），PR率为73.2%（90/123）；伴有淋巴增多的PR率为6.5%（8/123）；CR率为16.3%（20/123）。

 

　　泽布替尼上市申请已先后于2018年8月和10月受理，针对治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤与复发难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。这两项申请均已纳入优先审评。

 

　　泽布替尼已于2019年11月以突破性疗法资格被美国FDA批准上市，用于治疗先前至少接受过一次治疗的成年套细胞淋巴瘤患者。这是第一个中国本土研发新药被美国FDA批准上市，具有里程碑意义。

 

 

　　奥布替尼也是一种BTK抑制剂，是由世界著名结构生物学家施一公教授创立的诺诚健华研发。

 

　　在一项单臂、开放性、多中心的奥布替尼作为单药治疗难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的II期临床研究试验中，共入组80例患者，中位随访时间8.7个月。研究结果显示由IRC评估的总体ORR为88.8%，其中完全缓解率（CR/CRi）为3.8%，部分缓解率（PR/PR-L）为85.0%，中位DOR和PFS尚未达到。亚组分析显示17p缺失的ORR为100%。常见不良事件多为一级或二级，主要包括血小板减少和中性粒细胞减少、呼吸系统感染等，未观察到房颤或继发性恶性肿瘤。

 

　　奥布替尼上市申请已于2019年11月受理，针对治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。2020年1月，纳入优先审评目录。

 

 

　　神经内分泌瘤（NET）是一类起源于神经内分泌细胞、能够产生生物活性胺和/或多肽激素的肿瘤。按照起源，神经内分泌瘤通常分为胰腺神经内分泌瘤（pNET）和非胰腺神经内分泌瘤（ep-NET）。目前，pNET患者可选的靶向药物仅有多靶点抑制剂舒尼替尼和mTOR抑制剂依维莫司。唯一可用于治疗ep-NET的靶向药物为依维莫司。在中国，ep-NET的治疗依然面临着靶向药物匮乏的尴尬处境，未获满足的医疗需求极为迫切。

 

　　索凡替尼是和记黄埔医药研发的一种新型口服抗血管生成-免疫调节激酶抑制剂，可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR1、2、3）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR1）来抑制血管生成，也可通过抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R）来调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。

 

　　索凡替尼针对ep-NET的III期临床研究SANET-ep经独立数据监察委员会对SANET-ep数据预先设定的中期分析表明，索凡替尼已经成功达到PFS的预设主要疗效终点，因此决定提前终止研究。临床试验结果显示，与安慰剂相比，索凡替尼能够显著延长研究者评估的PFS（9.2个月 vs 3.8个月），风险比（HR）为0.334[95%可信区间（CI）为0.223～0.449]，P<0.0001。对于各个亚组，都能观察到索凡替尼带来的PFS获益。此外，索凡替尼在ORR（10.3% vs. 0%）、DCR（86.5% vs. 65.6%）等次要研究终点方面也优于安慰剂组。且亚组分析显示，索凡替尼在不同NET分级、年龄、性别、ECOG评分等各个亚组中均表现出了良好的疗效。

 

　　索凡替尼上市申请已于2019年11月受理，并于2019年12月纳入优先审评程序。此外，2019年11月，美国FDA授予孤儿药资格用于胰腺神经内分泌肿瘤的治疗。

 

　　与第一个上市产品呋喹替尼与礼来分享中国区商业权益不同的是，和记黄埔医药保留索凡替尼在全球的所有权利。

 

 

　　氟唑帕利是恒瑞医药研发的一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly（ADP-ribose）polymerase ， PARP）抑制剂，可特异性杀伤BRCA突变的肿瘤细胞。一项氟唑帕利治疗既往经过二线及以上化疗的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突变的复发性卵巢癌的单臂、多中心临床研究，共计入组113例受试者接受药物治疗，截至2019年7月的研究数据表明，氟唑帕利在既往经过二线及以上化疗的伴有BRCA1/2 致病性或疑似致病性突变的复发性卵巢癌患者中疗效达到并超过预设，且毒性可控、可耐受。

 

　　氟唑帕利上市申请已于2019年10月受理，并于2020年1月纳入优先审评。

 

　　同类产品，阿斯利康的奥拉帕利于2018年8月首次获得中国批准用于治疗卵巢癌，成为国内首个也是目前唯一获批的小分子靶向PARP抑制剂，近期又被批准用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。此外，奥拉帕利也成功进入了2019年版医保目录。这是氟唑帕利的最大竞品。

 

 

　　过去十年，我国医疗机构大力推行抗菌药分级管理制度，明确各级医疗机构使用抗菌药的品种和数量，规范医务人员根据患者病情合理使用抗菌药，同时各地纷纷取消和限制门急诊输液服务。经过这几年大力度整治，从2010年到2017年，全国住院患者平均抗菌药物使用率从67.3%下降到36.8%；门诊患者抗菌药物使用率从19.4%下降到7.7%。我国细菌和真菌耐药趋势总体平稳，临床合理用药水平不断提升。

 

　　在这样的背景之下，原本如火如荼的抗菌药，特别是抗生素研发热情大幅下降。即使如此，盟科医药在国内创新药研发处于萌芽阶段的2008年就致力于新型抗生素研发。2019年12月，盟科医药提交康泰唑胺上市申请并获得受理，用于治疗复杂性皮肤及软组织感染（cSSTI）。康泰唑胺在中国获得了“重大新药创制”专项支持，并且在美国获得了FDA授予的QIDP和快速审评（Fast Track）认定。2020年1月纳入特殊审批目录。

 

　　在一项涉及中国50家临床机构的双盲试验中，在临床可评价（CE）人群中，康泰唑胺在治愈检验期（TOC，最后一次给药后的 7-14 天）访视时的临床治愈率（93.0%）和利奈唑胺（93.4%）相当[组间差值-0.4%，95%可信区间（Cl）为（-4.4%，3.7%）]，达到了非劣效界值-10%的目标。此外，所有次要疗效指标，包括治疗结束访视（EOT）时的临床治愈率，TOC 访视时的微生物清除率，和 TOC 访视时综合反应率，两组间差值的 95%可信区间下限也均大于-10%的界值，证明两者疗效相当。

 

　　但是，在血液学检查中，康泰唑胺组的不良反应发生率要低于利奈唑胺组。特别是，在接受治疗超过10天的患者中，在治疗结束访视时血小板计数相比基线下降超过30%的患者，利奈唑胺组为25.4%，而康泰唑胺组仅为2.5%。康泰唑胺也是全球首个噁唑烷酮类，在三期临床试验中证明血液学毒性优于利奈唑胺的重大突破。

 

 

　　随着2018年初的一篇《流感下的北京中年》在朋友圈传开，人们的流感预防意识达到一个峰值，流感疫苗注射热情迅速膨胀。然而，由于山东疫苗事件和长春长生疫苗事件相继发生，以及行业内多家主要流感疫苗生产企业因为各自原因造成产量极具减少，原本年年有剩余的流感疫苗到了2019年变得一针难求了。

 

　　国内使用的流感疫苗主要包括流感亚单位疫苗和流感裂解疫苗，均为灭活疫苗。而流感减毒活疫苗保留了野生毒株具有免疫活性的成分，通过自然感染途径进入体内。与传统灭活疫苗相比，流感减毒活疫苗的优势在于：（1）采用更为简单、经济、而且与自然感染途径一致的鼻内喷雾方式免疫接种；（2）能诱导产生细胞免疫应答和黏膜局部免疫应答；（3）免疫效应持续时间更长，能够对抗原漂移的病毒株有一定的交叉保护作用。

 

　　本品是与世界卫生组织（WHO）合作开展的项目，已纳入全球流感行动计划，是目前国内唯一经病原学保护效果评价的流感疫苗。鼻喷流感减毒活疫苗改变了原有的接种模式，通过鼻粘膜给药方式，为人体形成第一道免疫防线，技术成熟，全球已使用数亿剂次。

 

　　长春高新旗下百克生物研发的三价鼻喷流感疫苗于2017年11月提交上市申请，并于2018年6月纳入优先审评。根据长春高新2019年10月31日披露，鼻喷流感疫苗生产现场检查现场工作已经完成。2019年12月12日公告，鉴于鼻喷减毒流感疫苗生产批件正处于国家药品监督管理部门审批阶段及流感疫苗季节性销售的特点，决定将鼻喷减毒流感疫苗投产时间延期至2020年6月。

 

　　2月14日，百克生物的鼻喷冻干流感减毒活疫苗的新药上市申请审评审批状态变更为“在审批”。2月26日，国家药监局显示该药品已发送药品批件。鼻喷冻干流感减毒活疫苗有望成为本文10款新药中首先获批的流感疫苗新药。

 

 

　　过敏是一种相当烦人的病症，通常并不致死，但对生活质量有非常大的影响。常见的过敏源包括柳絮、花粉、宠物、食物等。其中，花粉致敏植物的生长具有较显著的地域性。在我国，蒿属植物主要存在于在北方地区，由于其花粉产量大，在夏秋开花时节，花粉在空气中浓度将保持较高水平，致敏性强。因此，我国的蒿属花粉过敏多发于北方地区。

 

　　我武生物研发的黄花蒿花粉变应原舌下滴剂主要用于蒿属花粉过敏引起的变应性鼻炎的脱敏治疗。

 

　　我武生物披露，3期临床试验结果显黄花蒿粉滴剂相较安慰剂在各项疗效指标上均表现出了显著性优势，且未出现与试验药物肯定有关或可能有关的严重不良事件。该产品针对儿童变应性鼻炎的3期临床试验目前正在北京儿童医院开展。

 

　　黄花蒿花粉变应原舌下滴剂上市申请于2019年4月受理，并于2019年8月纳入优先审评。我武生物披露，2019年9月现场检查通知。

 

　　我武生物核心产品粉尘螨滴剂的主要销售地区为南方。如果黄花蒿粉滴剂顺利批准，将有助于开发相对薄弱的北方市场，形成“南螨北蒿”的销售格局。

 

 

　　随着我国老龄化现象日趋严重，加上生活节奏和饮食结构的变化，糖尿病在我国发病率逐年升高，相关药物的需求也越来越高。目前除了二甲双胍、阿卡波糖和胰岛素类等老药之外，近年来GLP-1、DPP-4和SGLT类药物也陆续批准上市，为患者提供了更多控糖选择。

 

　　桑枝总生物碱片由北京五和博澳药业有限公司与中国医学科学院药物研究所共同研发，是一种用于治疗2型糖尿病的有效部位创新中药。

 

　　桑枝为桑科植物桑Morus alba L.的干燥嫩枝，有祛风湿，利关节，行水气的功能，用于治疗风寒湿痹，四肢拘挛，脚气浮肿，肌体风痒。现代医学研究表明，桑属植物中的多羟基生物碱类化合物具有α-葡萄糖苷酶抑制活性，有很好的降血糖功能。通过对桑枝不同提取部位α-葡萄糖苷酶抑制活性的比较，发现桑枝降血糖的有效成分主要存在于桑枝水溶性提取物中的总生物碱部位。事实上，桑枝是桑树种植过程中的废弃物，原材料供应充足且成本低，做到变废为宝。

 

　　桑枝总生物碱片的有效成分为一组生物碱，物质基础明确，质量可控，作用机理与国际公认的α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖类似。在以阿卡波糖为阳性对照，以糖化血红蛋白为指标的非劣临床研究中，结果表明两者降糖疗效相当，但桑枝总生物碱片的胃肠胀气不良反应显著降低。

 

　　桑枝总生物碱片上市申请于2017年12月受理，不过直到2018年11月才由CDE承办，并于2019年1月纳入优先审评。

 

 

　　其实，目前正在CDE审评的国产新药上市申请还有很多，上述10款只是具有一定代表性。还有其他不少药物也都各有特色。但篇幅有限，不一一列举。从上述10款，不难看出研发热点还是集中在化学药，但是生物药已经有赶超之势，特别是PD-1单抗药物的批准上市数量已经在世界处于领先地位。从适应症来看，抗癌药地位依然不可撼动，说明癌症的临床需求还远远未被满足，同时也离不开背后资本支持。

 

　　另外不得不提一下的是中药产品的研发越发困难，回顾过往基本每年都只批准2个新药。不过，2019年12月《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》的发布必将助推中药新药研发的热情，或许中药创新药也会迎来新的春天，特别是业内一直在翘首以待的经典名方药物。

 

　　下一版《药品注册管理办法》目前正在修订中，其中关于药品上市注册申请审评时限调整为“200个工作日”，优先审评程序审评时限为“120个工作日”或许是“130个工作日”，临床急需境外已上市罕见病用药获准进入优先审评程序的审评时限为“60个工作日”或许是“70个工作日”，相当于10个月，6个半月和3个半月。这对于企业和患者来说，无疑是好消息，可以看到产品批准上市有明确预期。虽然办法还没正式实施，但药监局已经在朝着规定时限努力。

 

　　总之，希望大家一起努力，不仅仅要将疫情的负面影响降低到最小，也要从中获得一些启发为今后的新药研发提供更多经验教训和工作思路。