自3月11日世卫组织总干事谭德赛博士宣布新冠病毒进入“全球大流行(pandemic)”以来，虽然中国国内疫情趋于稳定，但是境外疫情愈演愈烈(图表1)。在此情况下，保护易感人群成为关键，而疫苗则是根本解决方法。全球新冠病毒研发竞赛热火朝天，美国Moderna的mRNA疫苗、中国康希诺生物的重组Ad5腺病毒载体疫苗几乎同日开始临床试验，可谓一时瑜亮。重组蛋白疫苗、DNA疫苗、MSC疫苗、减毒病毒疫苗等其他类型的疫苗也群雄并起。这些在此前的文章《中美德齐发力，新冠病毒疫苗到哪个阶段了？》中均予以介绍。
来源：Financial Times，中康产业资本研究中心
参照SARS等其他病毒，新冠病毒的流行可能是阶段性的，即在一段时间后，因为病毒自身变异导致毒性减弱、人体对病毒耐受，以及国内外一些专家提到的气候因素，疫情在不长的时间窗口内自发消退。此后，新冠病毒或者像天花病毒一样消失不见，或者像流感病毒一样周期性发作。鉴于疫情发展的多种可能，新冠疫苗的开发成本则成为一件必须要考虑的重要问题。新冠疫苗属于创新药的范畴，而创新药开发有“两高一长”的特点：高投入、高风险、长周期。在临床急需的特殊情况下，开发周期可以在药监机构的允许下，通过一些方式缩短，包括在临床试验中减少入组患者数量、开展同情用药、使用替代终点等，在审批流程中使用加速审批、有条件批准等。在新冠病毒疫苗的开发过程中，时间成本相比正常的创新药已经压缩到极致，那么药企需要考虑的就是费用成本。
01
国际NGO对新冠病毒疫苗研发费用的预计
一款新冠病毒疫苗从研发到上市，到底需要投入多少钱呢？非盈利组织(NGO)流行病预防创新联盟(Coalition for EpidemicPreparedness Innovations, CEPI)计划资助一系列新冠病毒疫苗研发项目，目标是在2021年至少有3款候选疫苗提交上市申请。药品开发人员通常不愿意讨论单个产品的详细开发成本，但是面对融资需求，为了提供适当的资金，则必须评估研发费用。CEPI经过评估，认为为了对冲研发失败的风险，需要在开始时扩大候选疫苗的数量，实现2021年3款候选疫苗提交上市申请的目标需要约20亿美元。
图表2. CEPI预计的新冠病毒疫苗投资阶段及金额
来源：CEPI，中康产业资本研究中心
CEPI将新冠病毒疫苗的研发的资助划分为5个阶段，预估了每个阶段的时间、所需资金额度，以及资金的具体用途。
第一阶段：现在
投入1亿美元，立即用于支持约8款候选疫苗完成I期临床试验
第二阶段：2020年3月底之前
投入3.75亿美元，用于以下三项事务
(1) 制造4-6款候选疫苗用于II/III期临床试验的样品
(2) 为4-6款候选疫苗准备II/III期临床试验，潜在启动1款候选疫苗的II期临床试验
(3) 扩大全球疫苗产能的初步投资，对于确保疫苗最终能在全球范围内大规模使用非常必要
第三阶段：2020年6月底之前
投入4亿美元，用于以下四项事务
(1) 执行至少2款候选疫苗的II/III期临床试验
(2) 准备在全球多个地点进行II/III期临床试验
(3) 生产额外的II/III期临床试验药品
(4) 为至多6款候选疫苗进一步投资与扩大生产工艺/技术转移
第四阶段：2020年9月底之前
投入4亿美元，用于以下两项事务
(1) 在全球多个地点为另外4款候选疫苗执行II/III期临床试验
(2) 投资于至少3款候选疫苗的大规模产能
第五阶段：在2021年
投入5亿至7.5亿美元，用于以下四项事务
(1) 为至多3款候选疫苗，通过将技术转移到在地理位置上较分散的处所以提高全球产能
(2) 完成全部临床试验
(3) 完成至少3款疫苗的监管和质量要求
(4) 准备紧急授权/许可证提交所需的监管文件材料
考虑到上文所述新冠病毒的许多不确定性，CEPI还提出为了确保资金的可得性，世界银行已经创建了一个金融工具，如果资金没有用于应对疫情，或者疫苗开发因流行病学图景的变化而不再必要，可将资金返还给捐助者。此外，捐助者也可自行决定是否将资金保留在世界银行，用于应对未来的新发传染病和未知病原体。
在对于新冠病毒疫苗研发的资助中，CEPI考虑了创新研发的风险，从8款候选疫苗完成I期临床试验，到6款候选疫苗完成II/III期临床试验，最后到2021年至少3款候选疫苗提交上市申请。考虑到上市申请的批准概率较高，对于临床急需的新型冠状病毒疫苗，其研发全程基本上与药监机构密切沟通，只要能到达提交上市申请的阶段，可以基本确定会被批准。在CEPI计划的第5阶段之后可能会有以下两种情况：
假如另外3款已完成了II/III期临床试验的候选疫苗继续增资开发，即进入第6阶段，那么资金需求应该与第5阶段的相近，即5亿至7.5亿美元。最终6款疫苗获批上市，那么平均研发费用如下：
平均最低费用 (1+3.75+4+4+5+5)/6 = 3.792亿美元
平均最高费用 (1+3.75+4+4+7.5+7.5)/6 = 4.625亿美元
即如果最终6款新冠病毒疫苗获批上市，那么平均研发费用在3.792亿美元~4.625亿美元之间。
假如另外3款已完成II/III期临床试验的候选疫苗或者因后续资金不到位而停止研发，或者因为临床试验未达终点而停止研发，最终只有第5阶段的3款疫苗上市，那么平均费用如下：
最低平均费用 (1+3.75+4+4+5)/3 = 5.917亿美元
最高平均费用 (1+3.75+4+4+7.5)/3 = 6.750亿美元
从以上的粗略估算可见，根据CEPI的预计，一款新冠病毒疫苗从研发到上市至少需要3.792亿美元，至多需要6.750亿美元。至于新冠病毒疫苗的研发时间，CEPI的计划是2020年3月初开始研发，2021年获批上市，那么新冠病毒疫苗的开发流程最短为10个月，最长则为22个月。以上与流传多年的创新药10亿美元加10年似乎有所差距，这是因为在特殊情况下，临床试验的精简以及监管机构的特殊照顾，极大地减少了研发费用且缩短了研发时间。
02
参考已上市疫苗的总体研发费用
回顾2008年，H5N1型禽流感病毒大流行，GSK(葛兰素史克)声称为了开发禽流感病毒疫苗Prepandrix花费了20亿美元。建立全球产能很可能是成本估算的一个很大的部分，CEPI调查的数据似乎也支持这一点。GSK将全球各国政府视为Prepandrix的主要客户，因为政府有协调大规模免疫接种计划的需求。GSK需要建立足够强大的产能，满足全球主要禽流感疫区数百万人对疫苗的需求，仅美国卫生与公众服务部(HHS)就订购了2750万剂疫苗。此外，GSK还向世卫组织(WHO)捐赠了5000万剂疫苗。
开发用于预防H5N1禽流感和H1N1型猪流感的疫苗需要高昂的费用，据估算有7.45亿美元用于候选疫苗的临床试验(图表3)。这个数据仅统计了美国NIH(国家卫生研究所)主办的临床试验网站clinicatrials.gov上列出的临床试验，实际有些临床试验并未发布在该网站上，因此实际的研发费用还要更高。对于H5N1型禽流感和H1N1型猪流感，在耗费了大量资金后，有数个产品最终推向市场，也有若干项目研发失败。对于获批上市的疫苗，也有不再使用的，如GSK的H1N1猪流感疫苗Aprepanrix。因猪流感消退，政府取消了大额订单，GSK经过衡量，忍痛将该疫苗退市。
图表3. 几款大流行流感疫苗的估算临床研发费用
来源：公开数据，中康产业资本研究中心
如果算上这些研发失败的项目和退市的产品，H1N1/H5N1流感疫苗的平均研发费用将更加高昂。此外，需要注意的是以上仅仅是估算的临床试验费用，并非药物从研发全流程的费用，全流程的费用将更加高昂。根据年报中披露的研发开支主要构成，2018年恒瑞的研发开支构成中最高项目为“设计试验费用”，占39.27%；2018年百济神州的研发开支构成中最高项目为“临床阶段项目的外部成本”，占42.88%。
图表4. 恒瑞医药2018年研发开支主要构成
来源：年报，中康产业资本研究中心
图表5. 百济神州2018年研发开支主要构成
来源：年报，中康产业资本研究中心
虽然中外国情不同，药企的发展程度也不近相同，但恒瑞和百济神州都属于研发型创新药企，与图表5中跨国药企有相似之处，因而可以非常粗略地认为国外药企的临床试验费用约占总研发费用的40%，那么即可计算平均每个疫苗产品的研发费用。
H1N1/H5N1流感疫苗的平均研发费用估算
745/40%/5 = 372.5百万美元
这意味在一批流感疫苗研发项目中最终只有5款疫苗获批上市，那么对于这5款而言，平均研发费用为3.725亿美元。这与GSK宣称H5N1禽流感疫苗Prepandrix研发费用20亿美元的差距有些大，可能其中有夸大成分，而且上文提及GSK为了满足全球供应，在产能上投入很多。Prepandrix为传统的病毒裂解疫苗，属于比较成熟的技术，2006年初进入临床试验阶段，2007年初即获批上市。该疫苗简短的研发过程也非常有助于减少研发费用。
上文提到，药企通常不会非常详细的透露研发过程中的各项细节支出，那么应该怎样估算临床试验的费用呢？根据公司披露的产品水平的花费和临床试验病人的数量，将这两者根据技术和治疗类型创建每个病人的成本基准。然后根据一些匹配条件，包括在研药物的技术类型、治疗类型等，从而将这些成本基准应用于其他评估临床试验验的费用。将相应的大量临床试验的费用汇总起来，再根据临床试验费用占总体研发费用的比例，就可以估算出某类药品的研发费用。这一比例也可通过对历史数据的汇总，并结合一定的数学算法来提高精度。
03
结语
全球新冠病毒疫苗研发竞赛发令枪早已打响，美国Moderna的mRNA疫苗、中国康希诺生物的Ad5腺病毒载体疫苗、德国CureVac、BioNTech的mRNA疫苗，四大种子选手及其他选手在赛道上你追我赶、争先恐后。创新疫苗的快速研发不仅需要先进的科技、合理的药政法规，更需要充足的资金作为后盾，毕竟创新药的研发是“资本的游戏”。那么，将一款新冠病毒疫苗推上市场究竟需要多少研发费用呢？
(1) 根据CEPI(流行病预防创新联盟)的预计，估算结果为3.792亿美元 ~ 6.750亿美元
(2) 参考H1N1/H5N1流感疫苗研发费用，估算结果约为3.725亿美元
由此可见，相比于开发成本动辄超过10亿美元传统的创新药(小分子化药、大分子生物药)相比，创新疫苗的开发成本相对友好。在疫情大流行的情况下，及时上市的疫苗将面对巨大的市场，其利润的丰厚程度极有可能超越一般的创新药。这也是全球新冠病毒疫苗研发竞赛愈发激烈的背后原因之一。
