尿路上皮癌研究成果荣登Journal of Clinical Oncology杂志
11月27日，由北京大学肿瘤医院郭军教授、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授共同牵头的维迪西妥单抗单药治疗晚期转移性尿路上皮癌的全国多中心临床研究C005&C009研究数据的合并分析结果刊登于Journal of Clinical Oncology（JCO杂志，影响因子IF=45.30）的相关新闻发布会在北京举行，出席本次发布会的有来自中国人民解放军总医院/中国科学院张旭院士、北京大学肿瘤医院郭军教授、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授、北京大学第一医院何志嵩教授、北京大学肿瘤医院盛锡楠教授以及荣昌生物高级副总裁苏娜女士、荣昌生物副总裁李建彬先生以及众多新闻媒体代表，共同庆祝并分享这一特殊里程碑事件所带来的重大意义。
尿路上皮癌是常见的泌尿肿瘤之一，发源于膀胱内及肾盂、输尿管等部位，并可能对周围组织、脏器造成侵犯转移。每年我国新诊断为尿路上皮癌的患者人数呈现逐年增加的趋势，年新发病总人数已逼近10万人，严重威胁人民健康。对于部分无法手术的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的治疗手段极其有限，化疗或免疫治疗等相对传统的治疗疗效无法满足临床需求，患者往往预期生存时间较短，且治疗过程中副作用明显，依从性和生活质量难以保证，因此迫切需要新型治疗方式和相关研究，优化当前局面，填补该领域的空白。
既往有大量国内外研究证实，人表皮生长因子受体-2（HER2）与多种实体肿瘤的发生发展紧密关联，这一结论在乳腺癌、胃癌领域得以充分验证，并有相应针对性的治疗作为目前相关瘤种药物治疗的标准选择。对于泌尿肿瘤，以尿路上皮癌为例，HER2蛋白的表达程度，同样对于疾病的预后具有关联性，往往HER2表达的尿路上皮肿瘤细胞的恶性程度更高，分化程度更差，侵袭风险更加明确。对于相对早期的非肌层浸润的尿路上皮癌，HER2的表达或成为其进展为肌层浸润阶段的关键因素之一；而在已经进入到肌层浸润或晚期转移性疾病阶段，HER2又扮演着同样的角色，一方面加速了肿瘤细胞的增殖，同时也意味着对于既往传统治疗方法的效果预期较差，即患者术后易复发、治疗后的总生存时间短等。有多家中心的回顾性数据提示，HER2表达相关的尿路上皮癌广泛存在于尿路上皮癌的各个分期中，比例高达65%-75%，然而，针对HER2的临床试验药物，在尿路上皮癌的既往探索之路中，可谓屡有尝试但均未取得成功。
维迪西妥单抗是由荣昌生物制药（烟台）股份有限公司全自主独立研发及生产，作为中国国家药监局首个批准的国产抗体偶联药物，维迪西妥单抗先后获得国家局批准用于胃癌及尿路上皮癌的两个适应症，并于2022年、2023年分别列入国家医保目录，成为惠及百姓且广受好评的"国谈新药"。维迪西妥单抗独辟蹊径，选择以肿瘤细胞表达的HER2蛋白作为精准治疗的靶点，在药物分子构建方面以偶联技术，偶联了能够在抗肿瘤活性方面拥有极大潜力MMAE分子毒素，后者对于肿瘤细胞的分裂途径产生强大干预，通过对抗肿瘤细胞增殖过程中微管蛋白的聚合与解聚合，达到抑制其生长，阻断其转移的目的。由于维迪西妥单抗独特的分子设计和作用机制，在尿路上皮癌特别是HER2表达的人群中，显示出良好的疗效和安全性。
新闻发布会现场
本次新闻发布会上，中国人民解放军总医院张旭院士在致词中提到，尿路上皮癌既往缺少有效的综合治疗方法，维迪西妥单抗开辟了以HER2为"线索"的精准治疗新篇章，相关研究荣登JCO杂志得到国际同行认可，是一个值得骄傲的了不起的成果。代表中国学者，中国自主原研的新药，在基于我们中国患者特征中，找寻并走出了一条光明大道，引领了全球这一方向的发展，可成为典范。在北京大学肿瘤医院郭军教授在致词中，他回忆到，过去我们国家在肿瘤治疗中特别是内科药物的选择，始终是跟随欧美发达国家，总是有几年时间的时间差，让患者特别无奈和痛苦，现在局面呈现翻天覆地的变化，我们依靠独立的新药研发以及完全尊重临床需求的研究方法，依然探索出有我们来主要引领全球的成果来，以维迪西妥单抗治疗尿路上皮癌为例，从HER2相关的机制和治疗策略上，我们确立了HER2-ADC能够达到如此高的疗效，是对这一疾病的一次"重大破解"，这是一定会被国际学术界看到并认同的，这种成功的分享和激励是这样一则事件正式对于媒体发布的原因和动力。
此外，作为本次学术成果发布在JCO杂志的通讯作者，来自国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院的周爱萍教授在致词中讲到，"第一是C005&C009研究无论从研究设计、临床试验执行、研究结果等各方面，具有非常高的品质，这是国外顶级期刊收录中国创新药物在临床研究工作数据总结方面的一大前提，第二是我们的数据以及对应结论能够切实改变临床实践，从另外一个角度甚至是丰富了我们对尿路上皮癌这个疾病的认知深度，让国外同道看到尿路上皮癌在与HER2相关治疗的良好结果，为这一疾病的治疗提供了全新的选择，甚至打开了未来更多的可能性，确实体会到这样一份成果的难能可贵。"
来自北京大学第一医院的何志嵩教授表示，以泌尿外科医生角度，且作为C005&C009以及更多维迪西妥单抗在尿路上皮癌领域临床研究中心的主要负责人之一，谈到本次成功既是对中国泌尿肿瘤领域研究成就的一次肯定，同时他认为这可能仅仅是开启未来更多研究数据新大门的起点，何志嵩教授提到了他对于尿路上皮癌在晚期以及围手术期患者临床问题中的困惑和思索，期待维迪西妥单抗更多研究剑指未来，优秀成果在不久的将来能够接连呈现。
随后在本次发布会上，来自北京大学肿瘤医院的盛锡楠教授作为本次研究成果C005&C009研究的研究者，同时也是JCO杂志所收录本成果文章的第一作者，向在场的专家及媒体代表详述了C005&C009两项研究合并分析数据中的一些亮点：C005与C009研究均为临床II期，开放，多中心单臂研究，入组患者全部为HER2免疫组织化学2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者既往经历至少一次前线系统化疗失败，并进入临床研究才用维迪西妥单抗单药2.0mg/kg每两周给药一次的治疗方法，观察疗效和安全性。研究的首要观察终点为ORR，由独立评审委员会完成影像学资料的评价。此外PFS、OS时间，以及安全性事件及发生率均为研究观察的次要终点。在对于全部107例患者进行结果分析后显示，肿瘤的客观缓解率高达50.5%，且无论患者基线是否伴有远处脏器转移（肝转移）或是否为免疫治疗失败的，在主要观察终点的数据对比中均未体现差别。
图：C005&C009研究中患者疗效评价（肿瘤缓解程度）
截至2022年5月10日，对患者进行长期随访（中位随访时间20.5个月），PFS中位可达到5.9个月，OS中位可达到14.2个月。在不良反应方面，维迪西妥单抗单药表现了良好的安全性，最常见的与治疗相关安全性事件包括外周神经病变（68.2%）、白细胞减少（50.5%）、AST升高（42.1%）及中性粒细胞减少（42.1%）等，其中≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）主要集中在外周神经病变（18.7%）与中性粒细胞减少（12.1%）。在合并分析数据集中，与治疗相关的4级不良事件（TRAE）仅出现3例，无5级不良反应。
图：C005&C009研究中患者PFS和OS
盛锡楠教授总结C005&C009时提到，首先C005&C009的合并分析是针对既往至少一线化疗治疗失败的转移性尿路上皮癌（mUC）采用抗体偶联药物作为治疗方案的第一项中国人群的临床研究。这一研究结果的首次披露，不仅看到了相当惊艳的疗效数据，展示了维迪西妥单抗单药在局部晚期或转移性尿路上皮癌中的有效性，同时特别针对中国患者人群的自身特点，如上尿路上皮癌的占比高于西方人群等，依然看到维迪西妥单抗疗效在近乎全部亚组中保持稳定。
其次，尽管HER2的免疫组化2+或3+是C005&C009研究的患者入组特征，而其他维迪西妥单抗相关研究如C011研究、国际范围开展的维迪西妥单抗RC48-G001研究也分别考虑针对HER2的低表达人群（队列）尝试维迪西妥单抗单药或联合免疫治疗作为治疗方案。而在国内开展并在国际会议上已披露的C014研究数据，采用维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗mUC的研究入组患者并未受HER2免疫组化的限制，作为一线治疗方案取得的效果ORR高达73.3%。另外，与国际上报道的其他抗体偶联药物在针对既往治疗失败的mUC方面相比较，维迪西妥单抗与全球范围内其它已获批用于mUC的ADC药物相比，尽管非头对头研究，但确实有着比肩甚至更佳的疗效数据和安全数据。常见的白细胞减低、外周神经病变以及肝功能损伤等都与药物所携带的MMAE作为载药分子的效应机制相关，合并分析扩大了原来单独研究的样本量偏小的问题，AE发生率相对更加可靠，为临床实践，特别是这一类新型药物的广泛使用，提供了扎实依据。
参考文献
1、Xinan Sheng, et al. J Clin Oncol. 2023 Nov 21:JCO2202912. doi: 10.1200/JCO.22.02912.
2、Xinan Sheng, et al. ASCO 2023. Abstract 4566.
3、Huayan Xu, et al. ASCO 2022. Abstract 4519.
4、Zhou L, et al. 2022 ASCO GU, Abstract 515.
5、ClinicalTrialsIdentifier: NCT04879329
