肥胖的2型糖尿病患者多有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，腹型肥胖的2型糖尿病患者胰岛素抵抗更为严重。因此，这部分患者应首先考虑选用双胍类药物如二甲双胍（格华止）和吡格列酮。因为肥胖尤其是腹型肥胖被认为是造成胰岛素抵抗的主要原因，在糖脂代谢紊乱时能释放更多的游离脂肪酸，后者进入肝脏后增加肝糖异生并使肝脏胰岛素清除减少，形成高胰岛素血症。

罗格列酮和二甲双胍联合应用后，肥胖的糖尿病患者体内高胰岛素抵抗得以改善，虽然体重无明显降低，但结合脂肪酸水平明显下降，体内脂肪的分布情况发生改变。一般来讲，皮下脂肪的代谢效率比腹内脂肪低，脂肪从腹内转移至皮下的直接结果是造成进入肝脏的游离脂肪酸水平下降，从而能明显改善肝脏和外周组织的胰岛素抵抗。肥胖的2型糖尿病患者血中游离脂肪酸增加，而二甲双胍对升高的血脂有良好的调节作用，通过改善血脂减轻胰岛素抵抗。二甲双胍可通过增进细胞对葡萄糖的利用、抑制肠壁对葡萄糖的摄取和抑制肝肾葡萄糖异生而发挥作用，能加强血糖的利用，抑制血糖的吸收和肝糖元异生。罗格列酮是噻唑烷二酮类（TZD）药物，可提高组织对胰岛素的敏感性、增强胰岛素的生物效应而发挥降血糖作用。

70％的2型糖尿病病人的体型是超重或肥胖，由于磺脲类和胰岛素治疗都会不同程度地引起体重的增加，所以对于超重和肥胖患者来说，原则上不应再选择这些药物，以免引起体重的进一步增加，不利血糖的长期控制。