第三步，关注试验数据。治疗数据显示，核苷类似物（如贺普丁）治疗CHB患者1年，HBsAg清除率接近于自然转换率；派罗欣治疗HBeAg阳性CHB患者1年后随访24周，HBsAg清除率可达到3%~7%。

这个结果对销售的帮助不大，但罗氏医学部负责临床的研究人员继续关注治疗效果后发现：派罗欣治疗HBeAg阴性CHB，随着时间延长，HBsAg清除率逐渐上升，在获得持续应答的患者中随访4.5年，HBsAg清除率达到45%，随访8.8年HBsAg清除率达到52%。

2007年恰逢干扰素(IFN)发现50周年，罗氏利用此机会，借助第58届美国肝病研究学会(AASLD)年会，组织各国专家相继报告慢性乙肝患者以干扰素为基础治疗的一些最新研究成果。许多与会专家认为：从诱导HBsAg清除的能力（有关长期生存改善的预后指标）来看，支持派罗欣作为HBeAg阴性CHB患者的一线治疗药物。核苷类似物能有效抑制HBVDNA，但对HBsAg的清除不足。

贺普丁反戈一击

受派罗欣随访10年的启发，GSK承诺为患者终生提供贺普丁。

葛兰素史克（GSK）此时完成了在中国进行的循证医学NUCB4006试验，所以其反击派罗欣的第一步是借专家发表文章称：“从循证医学角度来看，无论干扰素还是其他核苷类似物目前都没有大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究，证实药物可延缓疾病进展，降低肝癌发生率。”

派罗欣疗效好，但价格贵，每支1400多元的价格令医患多有怨言。这就给了贺普丁实施反击的另一个机会。GSK迅速推出“成本-效益处方”的新概念，其定义是：综合分析各种药物治疗方案的成本和效益，寻求最具有成本-效益的治疗方案。

2007年的《中华肝脏病杂志》和《中华传染病杂志》分别发表了HBeAg阳性和阴性慢性乙肝患者抗病毒治疗的药物经济学评价文章，得出结论：“短期治疗（1年和2年）HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者，拉米夫定（较之恩替卡韦、PEG干扰素和非抗病毒治疗）具有更好的成本-效益。治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者，阿德福韦（较恩替卡韦）更具成本-效益。”

博路定眼花缭乱

作为后来者，博路定的营销策略是借助指南打败贺普丁，又不输给派罗欣。

正当贺普丁与派罗欣为乙肝治疗究竟以“HBVDNA持续抑制”还是“HBsAg清除”互相争执的时候，施贵宝又上市了另一个核苷类似物博路定（恩替卡韦）。

精心准备后，战役打响了。2007年6月，施贵宝在上海召开了第二届聚焦乙肝论坛，会议请来了美国斯坦福大学医学中心Keeffe教授，他是2006年美国慢性乙肝治疗规范（简称规范）的主要执笔者，其任务是结合近两年新的研究数据，解读2006年的诊治规范和2007年AASLD慢性乙肝治疗指南（简称指南）。

第一步，强调2006年公布的长达13年的随访研究REVEAL，提出血清HBV DNA≥104 copies/ml

可能是慢性乙肝患者发展为肝硬化和肝细胞癌的独立预测因素。这里提出了一个新概念：乙肝患者治疗临界值是血清HBV DNA≥104 copies/ml。

第二步，强调长期应用核苷类似物，2007年AASLD慢性乙肝治疗指南将目前首选的治疗药物确定为恩替卡韦、阿德福韦、聚乙二醇干扰素α-2a和替比夫定。这里明确将贺普丁列入“不被推荐的药物”。

第三步，提出新的病毒学应答概念。即患者治疗24周时检测，HBV DNA阴性(<300 copies/ml)为完全应答， HBV DNA<104 copies/ml为部分应答，HBV DNA≥104copies/ml为应答不充分。具体治疗方案是：完全应答则继续治疗并放宽监测间隔；部分应答则维持目前治疗并密切监测；应答不充分应换药或加药，并加大监测频率。

第四步，强调初始治疗选择药物的重要性。初始治疗选择强有力、耐药发生危险低的药物可以最大限度地避免耐药。在目前已批准治疗慢性乙肝的核苷类似物中，博路定的抗病毒作用最强，初始治疗的耐药发生率最低。为了阐述这一点，公司提出了“基因型耐药”、“病毒学突破”、“基因屏障”等新概念。

佩乐能再接再厉

依靠以前干扰能的名望和多年来的潜心修炼，佩乐能一出现就让传染病科的医生面对新一轮的概念轰炸。

2007年5月，先灵葆雅的佩乐能在中国上市了，它是聚乙二醇干扰素α-2b，与罗氏的派罗欣有些许差异，在全球长效干扰素中的处方量排名第一。

第一步，提出天然免疫和适应性免疫的概念，强调慢性HBV感染者的天然免疫和适应性免疫水平较低，这是形成慢性感染的一个关键原因。临床医生的责任是帮助慢性HBV感染者提高免疫应答能力。

第二步，灌输佩乐能的治疗机理。

第三步，强化罗氏先前提出的干扰素治疗终点，即HBeAg消失或伴有血清转换，更理想的是HBsAg消失或血清转换，虽然以HBVDNA下降为参考，但不应以HBV DNA下降作为疗效判断指标（核苷类似物的治疗终点强调HBV DNA下降）。

第四步，针对博路定所谓的应答概念，重新提出治疗慢性HBV感染获得的有效应答有两种类型：持续应答，即停止治疗后应答持续存在；维持应答，即需要持续用药才能维持的应答。

第五步，将患者按不同基因型分类，不同基因型患者的HBeAg消失率以及应答者HBsAg转阴率有所不同：A型最高，其次为B型、C型、D型。中国以基因型B、C患者最多，提示佩乐能较适于治疗中国乙肝患者。

第六步，佩乐能在单药治疗过程中HBV DNA不下降，可能在之后的随访中下降，此部分患者的HBeAg消失率仍可达27%，提示佩乐能具有后效应。

先灵葆雅知道，要让医生立刻接受这些概念并不容易。在未来的岁月里，他们必须努力。

来源：医药经济报