涎腺粘液表皮样癌(mucoepidermoid carcinoma)是口腔颌面部常见恶性肿瘤之一,它危害人类健康、威胁人类生命。根据国内六院校统计资料,在11947 例涎腺上皮肿瘤中约占30 %[1 ] ,可见于任何年龄,40～60 岁为发病高峰。根据癌细胞分化程度和生物学特点,分为高分化(低度恶性) 、中分化(中度恶性) 和低分化(高度恶性) 三型。当前,涎腺粘液表皮样癌的组织学诊断主要依靠HE 染色切片,还没有一种用于诊断或估计预后的特异性标志物,因此研究用于涎腺粘液表皮样癌的诊断、预后和治疗特异性标志物就显得非常重要,随着肿瘤分子生物学领域的研究进展,一些新的生物标志物不断出现,不仅对涎腺粘液表皮样癌的病理诊断提供了帮助,并为其预后、治疗方案的选择提供了理论依据,在一定程度上发挥了独特作用[2 ] 。但是目前,国内外所报道的涎腺粘液表皮样癌相关生物标志物较少,很多学者正在致力于对其的研究中。
1 肿瘤增殖标志物
肿瘤细胞DNA 异倍体是恶性肿瘤细胞特征性标志之一,瘤细胞的增殖分数决定肿瘤的恶性程度,可以采用流式细胞术( flow cytomet ry , FCE) 对癌细胞DNA 倍体状态及其增殖分数进行分析,为患者的预后提供客观的信息[ 3 ] 。Hicks 等[4 ] 对涎腺粘液表皮样癌预后因素进行研究时发现,涎腺粘液表皮样癌的增殖分数是评价其预后的明显因素。其他学者的研究表明,涎腺粘液表皮样癌细胞DNA 倍体状态与复发及淋巴结转移密切相关。因此,DNA 倍体和增殖分数的检测是研究涎腺粘液表皮样癌增殖状态的基本方法之一。
1、1 增殖细胞核抗原( Prolififerating cell nuclear an2tigen ,PCNA)
PCNA是一种分子量为3 6 KD的细胞周期核蛋白,作为DNA 聚合酶δ的辅助因子直接参与DNA 的合成,对DNA 复制的调节起重要作用。它在增殖细胞中表达最高,是评价细胞增殖状态的一个重要指标,与涎腺粘液表皮样癌的恶性程度及预后有关。在PC2NA 表达与涎腺粘液表皮样癌恶性程度相关性研究中,许多学者均发现涎腺粘液表皮样癌恶性程度与PCNA 表达指数明显呈正相关[5 ,6 ] 。Takahashi 等[7 ]对27 例腮腺肿瘤病人预后与PCNA 表达指数之间的关系进行研究,将病人分为良性、低度恶性及高度恶性三组,高度恶性组的复发率和病死率明显高于良性和低度恶性组, 结果发现相应的PCNA 指数分别为017 %、2 %及2311 % ,高度恶性组PCNA 指数明显高于其他两组,故认为PCNA 是决定腮腺肿瘤的预后的重要因素。
1、2 Ki267
Ki267 抗原是由两条多肽链联成的核蛋白,是核基质的一部分,它的表达因细胞周期而异。Ki267 在G1 中期到晚期出现表达,在S 期和G2 期逐渐增加,在有丝分裂期达到最高值,有丝分裂后迅速降解。可以通过单克隆Ki267 抗体来检测肿瘤细胞的增殖状态。研究表明, Ki267 抗原表达与涎腺粘液表皮样癌恶性程度密切相关,随着恶性程度增高, Ki267 抗原表达水平也明显增高[8 ,9 ] 。Skalova 等[10 ] 通过对35 例涎腺粘液表皮样癌患者的研究,认为Ki267 抗原的表达水平可作为涎腺粘液表皮样癌的一个明显的预后因素。
2 癌基因与抑癌基因
2、1 C2erbB22原癌基因
c2erbB22 ,又名HER - 2 或erbB 相关基因,它位于人类17 号染色体长臂的2 区1 带,转录一种结构类似于EGFR 的mRNA ,编码分子量为185000 的跨膜酪氨酸激酶蛋白,在正常细胞的分化和细胞生长信号传递过程中起重要作用。经研究发现,在高度恶性涎腺粘液表皮样癌中,普遍存在c2erbB22 的过度表达,而且c2erbB22 癌基因蛋白阳性表达率随涎腺粘液表皮样癌恶性程度的增高而增高与其组织病理学分级正相关。在预测涎腺粘液表皮样癌的进展中起到一定的作用。Press 等[11 ,12 ] 用荧光原位杂交(fluorescencein sit u hybridiza tion ,FISH) 和免疫组化方法对58 例涎腺粘液表皮样癌进行研究,38 %出现c2erbB22 过度表达,21 %观察到c2erbB22 基因扩增;有基因扩增的12 例中,11 例均出现c2erbB22 过度表达,两者与MEC的复发和生存率降低明显相关,经与其他传统预后因素进行多因素分析后表明,c2erbB22 基因扩增及过度表达是涎腺粘液表皮样癌独立的预后因素。
2、2 p53 基因
p53 基因是目前公认的抑癌基因,其结构和表达的异常,是迄今为止人类肿瘤中最常见的基因改变之一,人们对p53 基因在人类肿瘤中的作用做了较多的研究。大量研究表明,p53 基因的丢失、突变甚至重排都广泛存在于肿瘤组织和培养的肿瘤细胞中,突变频率高达50 % ,显然p53 突变与人类肿瘤的发生发展密切相关。Soini 研究表明p53 在涎腺癌中的阳性率(22 %) 明显低于肺癌阳性率(63 %) ,其中14 例粘液表皮样癌中仅有3 例p53 阳性,3 例未分化细胞癌中有2例阳性表达。Azuma 等用一种使瘤细胞选择生长的培养方法,对来自涎腺多形性腺瘤的标本用免疫组化方法观察了p53 的表达,提示p53 突变在唾液腺的多形性腺瘤的发展中起一定作用。也有学者[13 ] 在粘液表皮样癌的研究中表明,p53 蛋白异常表达率是较低的,而p53 总阳性率则较高,p53 在低分化粘液表皮样癌中的阳性率大于中、高分化粘液表皮样癌,说明p53的阳性表达与肿瘤的分化程度有关,分化越差,阳性率越高。
