2、3 p16 基因
p16 基因是继p53 之后新确认的又一个与人类多种肿瘤相关的抑癌基因,其表达产物p16 蛋白是迄今为止发现的第1 个直接控制细胞增殖周期的细胞内固有蛋白,许多恶性肿瘤均与p16 基因的异常表达有关[14 ] 。p16 基因定位于人类第9 号染色体短臂(9P21) 上,由3 个外显子和2 个内含子组成,该基因的产物是p16 蛋白。p16 蛋白能与细胞周期素D 竞争性结合细胞周期素依赖蛋白激酶( CD K4) , 从而抑制PRb 的磷酸化,导致细胞生长抑制,阻止细胞从G1 期进入S 期,正反馈抑制细胞增殖。当p16 基因发生突变后,细胞周期正反馈调节失效,导致细胞向恶性转变。Cerilli 等的研究结果提示p16 基因的失活在某些涎腺导管癌的发生、发展过程中起重要作用[ 15 ] 。p16蛋白失表达与肿瘤细胞生长快、异型性大等恶性肿瘤的病理特征相关,可以作为判断预后的较有价值的客观指标。
2、4 ΔNp63p63
作为p53 家族成员之一,首先引起关注的是其在肿瘤中的作用。p63 有两种异构体,即TA 异构体和ΔNp63 异构体,二者具有完全相反的功能, TA异构体具有抑制肿瘤的功能,可使细胞进入细胞周期和/ 或诱导凋亡,而ΔNp63 异构体可能具有某些原癌基因的活性,可以抑制TAp63 和p53 依赖的靶基因的转录,不诱导凋亡。目前对于p63 在涎腺肿瘤中的表达研究较少。国内有学者通过对ΔNp63 在涎腺上皮性肿瘤中表达的半定量分析,显示ΔNp63 在涎腺上皮性恶性肿瘤中的表达高于良性肿瘤。随着涎腺肿瘤分化程度的降低、细胞间变,ΔNp63 表达增强, 提示ΔNp63 并未作为肿瘤抑制基因起作用,相反在促进癌细胞增殖与去分化中有显著作用,这一研究结果为ΔNp63 具有的原癌基因活性提供了佐证。
2、5 p27
p27 是一种细胞周期因子依赖激酶2 (CDK2) 和细胞周期素E(CyclinE) 的复合物,阻止细胞由G期进入S期,进而抑制癌细胞的增殖,而且p27 在涎腺恶性肿瘤中的表达比良性肿瘤明显低[16 ,17 ] 。Choi 等[18 ] 对粘液表皮样癌预后与p27 表达之间的关系进行研究,结果发现:p27 的低表达与粘液表皮样癌恶性程度较高,区域淋巴结出现转移以及患者处于临床的Ⅲ、Ⅳ期之间明显相关,p27 表达在各种临床及病理学因素中是最显著的预测生存期的因素。低表达提示预后差,是预测涎腺粘液表皮样癌预后的独立因素。
3 粘附分子标记物
3、1 CD44v6
有关CD44v6 在涎腺肿瘤表达的研究不多,Xing等[19 ] 发现涎腺多形性腺瘤的上皮成分和肿瘤间质成分均表达CD44v6 ,而腺样囊性癌等恶性肿瘤只有肿瘤细胞表达CD44v6 , 并与恶性程度无关。Kapadia等[20 ] 发现涎腺导管癌肿瘤均表达CD44v6 。国内吴轶群等[ 21 ] 报道,CD44v6 在腺样囊性癌的阳性表达率为70 % 并且与组织学类型和复发有关。比较这几种肿瘤的组织学来源和肿瘤性上皮细胞成分及根据上述研究进展,可以认为CD44v6 粘附分子在涎腺肿瘤中的表达,可以帮助了解涎腺肿瘤发生发展过程中的分子生物学改变、判断其组织学来源,并且有可能作为涎腺肿瘤预后评估的参考指标。
3、2 Pan2钙黏蛋白
Pan2钙黏蛋白是一类介导同样互相黏附的钙依赖性跨膜蛋白,参与形成与维持正常细胞间连接,是介导细胞间连接最重要的一类分子。细胞间黏附分子的缺失,是许多肿瘤发生、发展过程中的常见现象,在实验中发现钙黏蛋白在涎腺粘液表皮样癌组织中的表达位于细胞膜上,这也反映了这种黏附分子的正常功能定位,涎腺粘液表皮样癌组织中普遍存在Pan2钙黏蛋白的基因的失活和表达缺陷,致使维持细胞间的黏附功能丧失,从而导致粘液表皮样癌细胞增殖、分化失控,转移能力增强。Pan2钙黏蛋白在高分化癌组织中呈阳性或强阳性表达,而在低分化癌组织的表达明显下降,表明癌细胞的分化依赖于Pan2钙黏蛋白的维持。资料还显示,在有淋巴结转移组中,Pan2钙黏蛋白表达明显低于无淋巴结转移,提示Pan2钙黏蛋白的表达与淋巴结转移有关[22 ] 。故检测涎腺粘液表皮样癌组织中Pan2钙黏蛋白的表达对判断肿瘤的恶性程度,预测淋巴结转移趋势,指导临床治疗方案,以及改善患者的预后均有重要意义。
4 其它
耐药性的产生是由于细胞膜上耐药基因MDR ,编码的P 糖蛋白( P2gp) 过度表达所致,多药耐药基因(Multi2drug resistance gene ,MDR) 的表达产物P2gp是一种跨膜蛋白,本身形成单一生物通道,具有药泵功能,可是细胞内的化疗药物量浓度梯度转运出细胞,降低细胞内药物浓度而产生耐药性。MDR 基因编码的P2gp 在人正常组织有不同程度的表达,主要分布在有分泌功能的内皮细胞中。许多学者利用免疫组化和特异性核酸探针研究发现涎腺粘液表皮样癌均有MDR基因表达[23 ] 。故检测涎腺粘液表皮样癌组织MDR1/P2gp 的表达具有一定的临床意义,也可将肿瘤细胞MDR1/ P2gp 表达水平作为判定治疗方案,判断预后的参考指标。
