【摘 要】 目的 探究核苷类药物的研发和临床应用的进展。方法 查阅近年来国内外相关的文献,进行总结、分析。结果 拉米夫定、阿得福韦酯、恩替卡韦在临床已成熟应用,治疗领域不断扩大。替比夫定于2007年4月份在我国正式上市,克拉夫定、替诺福韦、恩曲他滨、普拉德福韦已进入临床试验阶段。L - Fd4C、DAPD、ANA380正处在研发中。结论 核苷类药物在研发和临床应用方面均取得了一定的进展。
乙型肝炎病毒(HBV)是导致慢性乙型肝病发生发展的关键因素[ 1 ] ,抗HBV治疗也日益受到医学界的重视,并已成为临床控制疾病进展,提高患者生活质量的重要手段。自1999年第一个核苷类似物类药物- 拉米夫定成功上市后,结束了干扰素α单一抗HBV的历史[ 2 ] 。短短几年间,核苷类药物无论在新药的研发上,还是在临床应用方面,均出现了较大的进展,现综述如下。
1 核苷类类似物及其临床应用
1. 1 拉米夫定( lamivudine LAM)
LAM是胞嘧啶核苷类似物,口服生物利用度为85%。在治疗剂量下,对机体正常细胞的有丝分裂无任何影响,对线粒体DNA的合成也无抑制作用[ 3 ] ,具有极好的安全性和耐受性。大量临床实践表明, LAM在慢性乙型肝炎、重型肝炎、母婴传播的阻断、肝移植,以及HBV相关性肾炎方面均显示出良好的治疗效果[ 4 ] 。随着LAM的广泛应用,其不良事件也日渐显露。多中心研究表明,长期使用LAM易发生YMDD变异而出现患者病情反复。文献报道[ 5、6 ] ,临床应用1、2、3、4年后, HBV变异率分别为14%、38%、49%、66%而严重制约其长期使用。但就目前临床而言,因LAM口服方便、价格适中、作用迅速,仍不失作为一线抗HBV的药物而广泛应用于临床中。
1. 2 阿得福韦酯( adefovir dip ivoxilADV)
ADV是第二个在我国上市的核苷类似物类,是腺嘌呤腺苷类似物,口服生物利用度为59%。作用机制是其二磷酸盐和机体内脱氧三磷酸腺苷( dATP)竞争与HBV - DNA 结合而抑制HBV聚合酶的活性。文献报道ADV抗HBV治疗,其疗效在应用1、2、3年, HBV - DNA阴转率分别为28%、45%和56% ,而3年耐药发生率为0%、3%和5. 9%[ 7 ] 。此外,更多的研究则侧重于LAM引起的YMDD变异株的治疗[ 8、9 ] ,也表现出良好的治疗效果。ADV不足:起效缓慢,常需应用3M后表现出临床应答;易诱发、加重肾功损害,用药期间需检测肌酐和血磷。
1. 3 恩替卡韦( entecavir ETV)
ETV是鸟嘌呤类似物,能较强抑制HBV - DNA的多聚酶,作用于HBV复制的起始部和链的延长。生物利用度为99% ,对肝脏重度损伤的患者无需调节剂量,抑制HBV - DNA优于LAM和ADV。对LAM产生的变异株也同样有效[ 11 ] 。对应用ETV初治患者, 2年耐药发生率为0% ,但治疗LAM耐药患者,其2年耐药率为9%。
1. 4 替比夫定( telbivudine LDT)
LdT是一种新型的β左旋胸腺嘧啶类似物,对HBV复制有强大的抑制作用[ 12 ] ,优于LAM,耐药基因突变率也低于LAM。对人类DNA多聚酶无影响,对哺乳动物无细胞毒反应,故耐受良好。该药因2007年4月份才在我国正式上市,目前国内尚缺乏相关的临床研究资料。
1. 5 克拉夫定( clevudine L - FMAU)
L - FMAU是左旋氟甲脲嘧啶核苷类似物,是人类胸苷激酶和脱氧胞苷激酶的底物。口服生物利用度为97%。Ⅱ期临床试验资料显示,L - FMAU抗HBV显著,但对LAM产生的耐药变异株无效[ 13 ] 。目前Ⅲ期临床试验正在实施中。
1. 6 替诺福韦( tenofovir TNV)
TNV是单磷酸核苷类似物,作用机制与ADV相类似,其二磷酸盐通过与dATP竞争而抑制HBV聚合酶的活性,终止HBV链的延长。资料表明, TNV 是广谱抗病毒剂,对H IV、HBV,以及LAM产生的耐药株均有显著抑制作用[ 14 ]。目前Ⅲ期临床试验正在进行中。
1. 7 恩曲他滨( emtricitabine FTC)
FTC为新型核苷类逆转录酶抑制剂,以于2003年在美国获准上市用于H IV治疗。文献显示, FTC对H IV、HBV均有明显抑制作用,目前已进入Ⅲ期临床试验中。
1. 8 普拉德福韦(p radefovir PDV)
PDV是经细胞色素P450活化, Ⅰ期临床试验资料显示, PDV较ADV有更强的抗HBV作用,更低的肾毒性。目前正在进行Ⅱ期临床试验。
2 总结与展望
未来抗HBV新药的开发将主要集中在核苷类似物的研究中[ 15 ] 。临床实践显示核苷类似物抗HBV,具有疗效显著、服用方便、生物利用度高、患者耐受性良好等特点,不足之处是疗效欠持久、停药病情易反复,以及病毒发生耐药性变异。目前新型核苷类似物,如L - Fd4C ( elvucitabine) 、DAPD ( amdoxovir) 、ANA380(LB80380)等正处在研发中,初步研究结果显示,新的核苷类似物抗HBV作用更强、耐药性变异株发生率更低。随着核苷类似物研发的不断深入,相信不久的将来将有更多、疗效更确切、耐药率更低的新型核苷类似物上市,以更好造福于广大乙肝患者。
参考文献
[ 1 ] 陈宝敏. 乙型肝炎的抗病毒治疗[ J ]. 中华全科医师杂志, 2006, 5 ( 7) : 394 -396
[ 2 ] 姚光弼,崔振宇,姚集鲁,等. 国产拉米夫定治疗2200例慢性乙型肝炎的Ⅳ期临床实验[ J ]. 中华肝脏病杂志, 2003, 11 (2) : 103 - 108
[ 3 ] Lok ASF, Heathcote EJ , Hoofnagle JH. Management of hepatitis B: 2000 summaryof a workshop [ J ]. Gastroenter - ology, 2001, 120: 1828 - 1853
[ 4 ] Quan DJ , PetersMG. Antiviral therapy: nucleotide and nucleoside analogs[ J ].Clin L iver, 2004, 8: 351 - 358
[ 5 ] Lok AS,Lai CL,Leung N, et al. Long - term safety of lamivudine treatmentin pa2tientswith chronic hepatitisB [ J ]. Gastroenterology, 2003, 125: 1714 - 1722
[ 6 ] 姚光弼,王宝恩,崔振宇,等. 拉米夫定治疗慢性乙肝三年疗效观察[ J ]. 中华内科杂志. 2003; 42 (6) : 382 - 387
[ 7 ] Hadziyannis SJ , Tassopoulos NC, Heathcote EJ , et al. Long - term therapy with adefovir dip ivoxil for HBeAg - negative chronic hepatitis B [ J ]. N Engl J Med, 2005,352: 800 - 807
[ 8 ] Lo CM, L iu CL, Lau GK, et al. L iver transp lantation for chronic hepatitis B with lamivudine - resistant YMDD mutant using add - on adefovir dip ivoxil p lus lamivudine[ J ]. L iver Transp l . 2005, 11 (7) : 807 - 813
[ 9 ] Lampertico P,ViganoM,Manenti E, et al. Adefovir rap idly supp resses hepatitis B in HBeAg - negative patients develop ing genotyp ic resistance to lamivudine[ J ]. Hepatol2ogy. 2005, 42 (6) : 1414 - 1419
[ 10 ] Perillo R, Hann HW,MutimerD, et al. Adefovir dip ivoxil added to ongoing lami2 vudine in chronic hepatitisB with YMDD mutant hepatitisB virus[ J ]. Gastroenterology,2004, 126: 81 - 90
[ 11 ] Rivkin A. A review of entecavir in the treatment hepatitis B infection [ J ]. Curr Med ResOp in, 2005, 21 (11) : 1845 - 1856
[ 12 ] ButiM, Esteban R. Drugs in development for hepatitis B [ J ]. Drugs. 2005,65(11) : 1451 - 1460
[ 13 ] Hui CK,Lau GKK. Clevudine for the treatment of chronic hepatitisB virus infec2tion[ J ]. ExpertOp in Investig Drugs. 2005, 14 (10) : 1277 - 1284
[ 14 ] Kearney BP, Flaherty JF, Shah J. Tenofovir dip ivoxil fumarate [ J ]. Clin Pharma2cokinet, 2004, 43 (9) : 595 - 612
[ 15 ] Hoofnagle JH, Dibisceglie AM. The treatment of chronic viral hepatitis [ J ]. NEngl J Med, 2005, 352: 2673 - 2681
