3. 4　Hedgehog信号通路的作用

在乳腺的发育中, Hedgehog (Hh)信号也扮演重要角色。研究表明在乳腺导管形态发生和乳腺上皮细胞静态平衡的过程中, Hh 信号参与了基质与乳腺上皮细胞之间的相互作用^{[ 39, 40 ]} 。在乳腺癌中, Hh信号通路的一些组成成分被发现有突变或过量表达^{[ 41 ]} 。Hh能刺激乳腺干细胞的自我更新^{[ 42 ]} ,这个通路在神经干细胞的增殖中也有重要作用^{[ 43 ]} 。Hh信号通路组成成分PTCH 1、Gli 1和Gli 2在正常人类乳腺干细胞的乳腺球培养中高度表达^{[ 44 ]} 。经诱导分化,这些基因则会下调。此外,研究还表明Hh 信号在富集的乳腺癌干细胞(L in- /CD44 + /CD24 - / low细胞)中被激活,提示其在癌症发生的调控作用。Bmi21介导的Hh信号活化可以增加乳腺球细胞的数目和乳腺球大小。在乳腺干细胞中,当Smoothened ( Smo)基因激活时可增加乳腺球形成的有效性^{[ 45 ]} ,但同时会降低乳腺再生能力。L i等^{[ 39 ]}报道Hh活化可增加乳腺干细胞有丝分裂。与Wnt和Notch信号通路一样, Hh信号通路在调节乳腺干细胞增殖和癌症发生中也发挥了重要作用。

3. 5　TBX3和乳腺干细胞

TBX3是T2Box基因家族的一种转录因子,人类TBX3突变引起尺骨2乳腺综合征( ulnar2mammary syndrome,UMS) ,其临床特征之一是乳腺发育不全,说明TBX3对正常乳腺发育中起重要作用^{[ 46, 47 ]} 。TBX3杂合基因敲除会引起成年小鼠乳腺导管分支减少^{[ 48 ]} ,纯合基因敲除导致胚胎死亡和乳腺缺失^{[ 49 ]} ,这进一步支持TBX3在乳腺发育中的作用。研究表明TBX3在1 /3的乳腺癌细胞系中过量表达^{[ 50 ]} 。生物素标记研究证实乳腺癌患者血清中TBX3水平升高^{[ 51 ]} 。TBX3在原发性乳腺癌组织中也过量表达, TBX3与HDACs相互作用可抑制p14ARF肿瘤抑制基因^{[ 52 ]} 。此外, TBX3过量表达使MEF细胞永生化^{[ 50, 53 - 55 ]} 。在大鼠膀胱癌细胞中敲除TBX3能抑制细胞增殖和促进细胞凋亡^{[ 56 ]} 。在肝癌中TBX3 是Wnt/β2catenin信号通路下游的介质,说明TBX3在肝癌发生中起着重要作用^{[ 57 ]} 。以上资料表明TBX3与乳腺发育和乳腺癌的形成相关, TBX3在乳腺干细胞维持和分化中起关键作用。

此外, TBX3 - / - 小鼠缺乏Lef1和Wnt10b表达,提示Wnt信号是TBX3的下游靶位, TBX3通过Wnt信号通路影响乳腺的发育。在乳腺发育中,Wnt2表达/Lef12反应的乳腺细胞很有可能是TBX3诱导的间叶细胞信号的靶位,或Wnt表达在上皮细胞乳腺原基形成位点被这些信号诱导。异常的DKK1阻碍上皮细胞TBX3的表达。因此,Wnt信号既位于TBX3的上游也位于其下游^{[ 58 ]} 。另外, FGF信号通路与TBX3 表达的诱导有关^{[ 25 ]} 。当把FGF浸泡株植入小鼠胚胎中,其周围的间叶细胞TBX3表达增加。在可见乳腺原基时期, TBX3从乳腺间叶细胞表达转到上皮细胞的表达^{[ 25 ]} ,从遗传学方面, FGF、TBX3 和Wnt之间的准确关系尚不明了。

3. 6　GATA23与乳腺干细胞

GATA23的是GATA家族的转录因子,在乳腺干细胞分化中也起着重要作用, GATA23在乳腺上皮细胞中高度表达。敲除GATA23后,因不能形成乳腺基板和终末芽胚,使实验动物乳腺发育产生严重缺陷^{[ 59 ]} ,成年小鼠GATA23的条件性敲除会导致未分化管腔细胞扩增。GATA23不仅对乳腺干细胞分化为成熟的管腔细胞极为重要,对分化成熟的管腔上皮细胞的保持也是必需的。