自1954年Gibbon首次成功将体外循环( extracorporeal circulation, ECC)用于心脏直视手术后,外科技术、麻醉水平、检测技术和灌注技术都取得了迅猛发展。目前, ECC心脏直视手术后因心肌梗死、心力衰竭或致命性心律失常等直接心脏原因引起的死亡率已明显下降。但由于中枢神经系统( CNS)并发症引起的死亡率,近年来却从7. 2%增加到了19. 6%。其中CNS功能障碍(偏瘫、卒中)的发生率为2% ～3% ,永久性CNS功能障碍为1%,而神经精神功能紊乱的发生率则高达33% ～79%,其中20%的神经精神功能紊乱持续6个月以上, 5%的病人为永久性神经精神功能紊乱[ 1 - 2 ] 。由此可见,ECC心脏直视手术后CNS并发症,已经严重影响到了外科治疗的成败。因此,有必要深入了解其发生机制,及时做出诊断,并制定有效的防治方案[ 3 ] 。
ECC引起脑损伤的原因是多方面的[ 4 ] 。目前认为主要与ECC的低灌注状态、脑缺血和(或)缺氧、栓塞、全身炎性反应、缺血/再灌注损伤等因素有关。但如何早期发现ECC引起的脑损伤,并准确判断其严重程度,目前还缺少行之有效的方法。术中和术后早期由于病人处于麻醉状态,需要呼吸机支持,加之循环、呼吸状态不稳定,通常不适合或不能配合神经精神检查,连续脑电图(CEEG) 、电子计算机断层扫描(CT) 、磁共振成像(MR I)等检查的应用同样受到限制。近年来,越来越多的研究表明,应用特异性的生化标志物对ECC脑损伤进行评价是可行的。Kern等[ 5 ]认为使用血清标志物进行脑代谢状况的监测,可以准确而实时地监测全脑的代谢变化,具有重要的意义。
脑损伤特异性生化标志物应符合以下特点[ 6 ] :①对脑损伤有高度敏感性; ②在脑脊液和外周血中迅速出现; ③与性别、年龄关系不大; ④属脑组织不可逆损害的释放物。本文就目前ECC脑损伤特异性生化标志物的研究进展综述如下。
1 S100β蛋白
S100蛋白为酸性钙耦联蛋白,广泛分布于不同组织中,其分子量为21kD,属EF手型二聚体细胞质蛋白,基因定位于第21 号染色体远端( 21q22. 2 -21q22. 3) 。根据链(α , β)结构的不同,可有不同的构型。ββ构型主要存在于神经系统的星状胶质细胞和神经膜细胞(雪旺细胞)中,而αβ构型则主要存在于星状胶质细胞中。
S100β蛋白是由两个β亚单位组成的二聚体(ββ) ,特异性地存在于CNS的神经胶质细胞、星形细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞、胶质细胞以及前部垂体细胞和郎罕细胞内。正常情况下S100β蛋白不能通过血脑屏障,若脑组织受损,脑细胞和血脑屏障受到破坏, S100β蛋白则过度表达并迅速释放入血。因此,脑脊液和血中S100β蛋白水平升高是CNS损伤的特异性灵敏指标。若血清S100β蛋白水平迅速升高并持续3～9 天,表明有进行性脑损害[ 6 ] 。
S100β蛋白水平是早期评价亚临床脑损伤的有效标记物,同时也可反映ECC术后脑损伤的程度,其特异性为89%。临床研究表明[ 2 ] , ECC后S100β蛋白有早期和晚期释放,早期释放是由于亚临床脑损伤所致,术后亚临床脑损伤并非存在不可逆的神经细胞坏死,而是由于大脑弥漫性微栓及血脑屏障通透性增加所致。晚期释放则是由于围术期脑部并发症所引发。研究证实[ 2, 7 ] , 11% ～87% ECC术后病人血清S100β蛋白水平明显升高。约70%存在早期认知功能障碍,且与S100β蛋白水平呈高度正相关。S100β蛋白水平与神经精神学评分也存在良好的相关性[ 8 ] ,心脏手术后7 h的S100β蛋白水平升高与术后记忆功能减退密切相关[ 9 ] 。
S100β蛋白水平在围手术期的不同阶段呈动态变化。Georgiadis等[ 10 ]检测了190名心脏手术病人围手术期血清S100β蛋白水平的变化,结果发现,ECC开始后20 min血中即可检测到S100β蛋白,ECC结束时浓度达峰值, ECC结束5 h内浓度变化不大,此后逐渐降低。Gao等[ 11 ]亦证实S100β蛋白浓度在ECC期间迅速上升,复温结束时达峰值,手术结束时明显下降,术后第二天恢复至术前水平。S100β蛋白水平与ECC时间、主动脉阻断时间以及病人年龄有关,与开放主动脉时微栓量呈高度正相关, ECC中使用动脉微栓滤器和肝素共价管道,可明显降低血清S100β蛋白水平。S100β蛋白水平的变化亦与血清炎性介质及炎症反应有关。麻醉不引起S100β蛋白的释放[ 10 ] 。非ECC心脏手术只引起血中S100β蛋白轻微增加[ 12 ] 。
新生儿和婴幼儿ECC围手术期S100β蛋白水平的变化同成人基本相同[ 13 ] ,但采用深低温停循环的婴幼儿, S100β蛋白水平升高更为显著,持续时间更长,术后2～3天达峰值; S100β蛋白水平的变化与脑损伤的程度、预后及颅内病理生理改变密切相关,其敏感性甚至超过CT检查[ 14 ] 。其原因可能与深低温停循环对脑损伤较重, S100β蛋白持续释放入血有关;也与小儿血脑屏障发育不全,肾功能差有关。亦有学者认为部分先天性心脏病患儿术前即已存在脑损伤[ 15 ] 。
S100β蛋白是脑损伤的特异性标志物,当其血清浓度超过0. 5μg/L 时具有病理意义[ 16 ] 。S100β蛋白的检测目前主要有酶联免疫吸附法( EL ISA) 、放射免疫测定法(R IA) 、免疫放射测定法( IRMA)和荧光免疫测定法( F IA) 。由于EL ISA法具有灵敏度高、无污染、简便快捷等优点,在临床具有较大的应用价值,其灵敏度为0. 02μg/ L。S100β蛋白具有热稳定性,血清浓度不受低温、肝素、鱼精蛋白、溶血和麻醉药物(异丙酚、芬太尼、维库溴铵、地西泮)的影响,因此标本可在术中任何时点采集,并可在室温或4℃全血标本中保存48 h[ 18 ] 。
