2.4 细胞凋亡与细胞衰老  多项研究表明, 创伤性软骨退变与细胞凋亡密切相关。比较研究发现, 关节内骨折患者软骨细胞凋亡比率较骨关节炎患者显著升高, 而在骨折碎片中可高达90%^[22]。由此可在一定程度上解释, 为何关节内骨折即使得到解剖复位, 后期也会发生创伤性关节炎。Hashimoto等^[23]研究认为, NO 可能介导了创伤后软骨细胞的凋亡。

年轻人关节损伤后在一定时期内并不表现出关节炎症状, 老年人损伤后更易出现关节疼痛和不同程度的运动受限。很明显, 在同等情况下, 年龄因素影响关节预后。随着年龄增长, 细胞也会衰老, 正常体内细胞分裂增殖60 倍后即出现衰老。Martin 等^[24]研究表明, 软骨损伤后受损细胞产生高氧活性物质, 使细胞核和线粒体DNA 损伤, 细胞易于衰老。软骨细胞新陈代谢活性降低, 再生修复能力减退, 因而关节出现退行性改变。

2.5 神经因素关节软骨中没有神经分布, 但在关节囊、关节面的边缘及软骨下有丰富的神经末梢。创伤、肿胀、异位压迫、炎性分泌物均可刺激神经末梢, 引发局部和全身反射性调节, 释放神经递质(如儿茶酚胺)、内分泌激素(如肾上腺皮质激素) 等, 对关节进行精细调节。在前交叉韧带切断术(ACLT)造成的动物模型中, 创伤初期患肢实际负重减少、关节不稳、肌力下降, 关节软骨首先出现肿胀变厚, 基质渗透性升高, 硬度下降, 关节接触面积增大, 应力负荷峰值下降^[25],这可能是创伤后机体的自我保护机制。如果在此基础上选择性切断股神经感觉支, 可发现关节退变进程明显加快^[26]。分析认为神经系统可通过抑制炎症反应这一途径来调节关节病理改变, 但目前这方面的认识相当有限。

3 软骨下骨改变与骨关节炎

对骨关节炎的病理学改变, 目前倾向于认为软骨下骨改变在骨关节炎形成过程中起先导作用^[27]。然而创伤性关节炎的病理机制则不同, 软骨和软骨下骨损伤在发生时序上难分先后, 两者的病理改变可能互为因果。Ramnath 等^[28]经MRI研究发现, 一些膝关节半月板、关节软骨病变患者虽无明显的创伤经历, 却并发有软骨下骨水肿, 由此可见软骨下骨对创伤的敏感反应不亚于关节软骨。

软骨下骨骨折后早期即出现关节软骨退变, 在MRI 的FLASH3D 序列上可观察到PG 的丢失^[29]。ACLT 后12 周, 碱性磷酸酶、前列腺素E2、尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)、MMP 在软骨下骨和骨小梁中的含量明显升高, 而NO 则在软骨下骨中升高, 在骨小梁中降低^[30]。Boyd 等^[31]研究发现,ACLT 后不仅关节软骨发生退变, 胫骨近端软骨下骨板厚度也变薄, 小梁骨骨量减少, 随着时间延长这种改变愈发明显;但ACLT 后患肢往往保护性地减少负重, 因而尚不能排除关节缺少应力刺激引起此种改变的可能。Norrdin 等^[32]研究发现, 长期高强度负荷可造成赛马的跖趾关节发生改变, 如软骨下骨及骨小梁增厚、部分骨坏死、破骨细胞激活、坏死骨吸收、溶解, 造成软骨钙化带断裂、软骨表面裂隙形成, 以至坍塌。

4 滑膜及细胞因子与骨关节炎

关节滑膜脏层含丰富的巨噬细胞, 与关节炎症反应密切相关。滑膜细胞可产生多种细胞因子如IL- 1β、IL- 6、TNF- α等, 广泛参与创伤后关节退变过程。创伤后早期, 随着滑膜中性粒细胞产生的弹性蛋白酶逐渐升高和滑液中润滑素逐步降低, 关节软骨界面润滑能力下降, 软骨基质降解增加^[33]。Fujita 等^[34]研究发现, 经ACLT 的犬膝关节滑液中IL- 1β、IL-6、TNF- α和MMP- 3 均升高, 伴随GAG 丢失增加, 且IL - 1β和MMP- 3 与跛行时间密切相关。慢性前交叉韧带损伤患者关节液中IL- 1β、TNF- α显著升高, 关节镜下检查证实IL-1β、TNF- α升高程度与关节软骨损害的严重程度相吻合^[35]。

创伤后关节内出血, 血红蛋白可刺激滑膜细胞分泌uPA, 而uPA 可激活纤溶酶原成为纤溶酶, 纤溶酶是各种MMP 的有效激活剂, MMP- 2 和M1VIP- 9 含量增高使软骨基质降解增加, 关节软骨遭到破坏^[36]。MMP 是软骨基质降解的关键酶, 滑膜细胞产生的多种细胞因子可通过对MMP 调控而影响软骨代谢。IL- 1 诱导软骨细胞上调MMP- 1、MMP- 3的mRNA 表达, 抑制TIMP- 1 表达, 而PA 和PAI 的表达均上调; 糖皮质激素虽抑制IL- 1 上调MMP- 1、MMP- 3、PA 和PAI 的mRNA 表达^[37], 但同时却进一步抑制TIMP- 1 的表达。深入研究MMP 的调控机制, 可能有助于产生有效预防和治疗创伤性关节炎的干预措施。

IL- 6 在软骨降解中的作用值得注意。IL- 6 可激活滑膜内B 淋巴细胞, 引起自身免疫反应, 其本身对蛋白酶、前列腺索或基质蛋白的合成没有直接作用, 但可刺激TIMP 的合成, 因而对软骨有保护作用。IL- 6 含量与滑膜炎程度密切相关, Nishimura 等^[38]提出检测滑液中的IL- 6, 可估计滑膜炎情况。胰岛素样生长因子(IGF)- 1 可刺激软骨细胞合成细胞外基质, 发挥软骨保护作用。骨关节炎时软骨中IGF- 1 mRNA水平已增高, 但由于软骨细胞对IGF- 1 刺激的敏感性下降,细胞外基质合成修复能力反而降低, 丧失软骨保护作用。研究发现, IL - 1 参与抑制IGF- 1 敏感性的调节机制^[39]。

总之, 创伤性关节炎是由机械性损伤和生物学因素相互作用造成的, 尽管目前仍有一些问题有待深人研究, 但其发病机制已日渐清晰, 相信在不久的将来, 人类有可能阻止、改善或彻底治愈这一疾患。