[ 摘要] 近年来, 随着超声技术在医疗领域的广泛应用及超声造影剂研制的进展, 空化效应和超声造影剂协同运用作为一种高效、安全、操作简单, 且具有一定靶向性的无创治疗手段, 在基因治疗、药物输送、溶栓和治栓, 以及炎症与肿瘤的靶向诊断与治疗方面显示了巨大的运用潜力。简要综述了超声空化效应和超声微泡的治疗机制及应用。

超声造影剂( ultrasound contrast agents, UCA) , 也称超声微泡(microbubbles) , 最初被用于显像诊断, 其原理是利用声波对气体反射比液体大近1 000 倍的原理, 通过声衰减、声速的改变和增强后散射等方式改变声波与组织间的吸收、反射和折射等相互作用, 使超声回声增强, 从而得到更高的对比分辨力, 达到有利于诊断疾病的目的。但近年来随着超声技术在生物医学领域的广泛应用, 以及超声造影剂研制的进展, 超声空化效应与超声造影剂的协同应用, 在基因治疗、药物输送、溶栓治栓、炎症和肿瘤的靶向显影与治疗等方面也展现了巨大的应用潜力。

1 超声造影剂的发展与分类

自1968 年Gramiak 和Shah 报道用吲哚菁绿和生理盐水或葡萄糖水制作的微泡进行M模式的超声心动图检查以来, 超声造影剂的发展经历了3 个阶段。第一阶段为自由气体, 无成膜物质, 不稳定, 不能经外周静脉注射, 而通过心导管插人主动脉或心腔内, 属创伤性检查方法; 加之微泡在血液循环中持续时间极为短暂、制剂成泡太大、不能通过肺循环, 导致左心不能显影, 只能使右心显影, 因此使用受到限制。第二阶段是以白蛋白、脂类或多糖等作为膜材料包裹空气气泡, 商品化的造影剂以Albunex、Levovist 等为代表。这类造影剂的膜材料比较稳定, 直径较小( <8 μm) , 在血液中的持续时间明显延长, 经外周静脉注射不仅可以增强右心室显影, 也可稳定地通过肺毛细血管显影左心腔及外周血管, 实现由创伤性向非创伤性的发展。第三阶段是分子较大、溶解度和弥散度及生物惰性低的氟碳气体或氟化气体代替空气、氧气、二氧化碳、氮气等气体, 新的抗压性和稳定性高的膜材料, 如磷脂、脂质体、非离子表面话性剂及可生物降解的高分子多聚物等的引入, 这使得新一代超声造影剂微泡直径更为缩小并趋于一致, 理化性能稳定, 稳定性、抗压性进一步提高。

到目前为止, 造影剂种类也发展到第三代。第一代为空气型微泡, 如Albunex、Levovist 等; 第二代为白蛋白包裹全氟化碳气体的微泡, 如PESDA、Option 等; 第三代为磷脂包裹气体的微泡,如Aerosome 等。

2 超声造影剂的治疗机制

目前, 超声造影剂已经应用于基因治疗、药物输送、溶栓治栓及肿瘤治疗等领域, 其主要原理是利用超声的空化效应和微泡的增强作用。最近, 越来越多的研究已经逐渐开始转入对微泡的靶向表面修饰与改性, 使其功能基化, 在靶向输送与治疗方面显示了独特的功能, 有着广泛的应用前景。

2.1 超声空化效应

当声波通过液体时, 液体各处的声压会发生周期性的变化,相应地, 液体中的微泡核也会随超声频率发生周期性的振荡。在低声强下, 气泡的径向振荡受声压控制, 微气泡沿着平衡半径左右振荡多次, 在每一个振荡的微气泡周围将产生辐射压力和微束流。微束流能在气泡表面附近产生非常高的切变应激力, 使气泡变形甚至破裂, 可导致邻近的细胞或生物大分子受到影响, 产生一定的生物学效应。这种微泡随声压以其半径为平衡半径做周期性的振荡运动称为稳态空化。当作用声强增大, 使气泡的振荡幅度可与其平衡尺寸相比拟时, 气泡的振动即转而由其周围媒质的惯性所控制。空化核在超声场负压相半周期迅速膨胀, 而在正压相半周期又急剧收缩至内爆, 这种空化称作瞬态空化或惯性空化。瞬态空化时气泡振荡十分猛烈, 最初气泡先是爆炸式地膨胀, 随后又迅速萎陷。在最后萎陷阶段, 会产生局部高温、高压现象( 泡内部的压力和温度可以达到几百上千个大气压和数千开) , 此外还伴随强大冲击波、高速微射流、自由基的产生^[1]。这些极端的物理条件和化学基团的形成对正常细胞的结构和酶的生物活性有极大的破坏作用, 但同时对肿瘤细胞可进行有效的杀伤。与稳态空化相比, 瞬态空化除了微气泡发生剧烈的崩溃外, 另一个不同之处在于瞬态空化的产生须具有一定的阈值, 即当超声的声压达到一定值时, 才会引发瞬态空化过程。研究表明, 在瞬态空化下, 细胞和组织受到生物学损伤的危险性较高。高强度的压力波会使细胞损伤、破裂、DNA 断裂, 以及血液溶血、组织损伤、出血等^{[2- 3]}。

在超声造影剂微泡加入的情况下, 空化核增多, 空化效应增强, 空化阈值降低。当然, 影响空化效应的因素很多, 如超声强度和超声频率、液体性质( 如温度、溶解的气体含量、表面张力、液体黏滞度) 等均会对空化效应产生影响。