达比加群酯成抗凝新贵

达比加群酯(Dabigatran)是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa。这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。

达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是用于口服的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群酯。药物结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。

凝血酶是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中具有重要作用，一方面，其能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白，后者参与构成不溶性血栓基质；另一方面，其能诱导血小板活化和聚集，进而引发一系列次级凝血级联反应。达比加群酯为前药，在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。

达比加群酯是具有多种特点的新型抗凝血药物，具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。体外、体内试验和临床各项研究均提示本品具有良好的疗效及药动学特性，临床应用前景乐观，对预防深静脉血栓和肺动脉栓塞有较好的作用。其成功上市是抗凝血药物研究领域的一项重大突破。

目前，达比加群酯适应证仅为关节置换术后血栓形成的预防，其他适应证包括心房颤动、急性冠状动脉综合症、急性症状性静脉血栓形成和缺血陛脑卒中等，尚处于临床研究中。全球每年约300万人罹患房颤相关性卒中，这一情况日趋严重，并且患者的致残率明显上升，其中约半数患者在一年内死亡。研究表明，达比加群酯不但可以提供良好的卒中预防作用，而且出血风险较少并且无需常规监测。

2008年，欧洲和加拿大已批准达比加群酯用于防治急性静脉血栓(VTE)。目前在美国处于Ⅲ期临床试验阶段，由于北美的一项临床试验(RE-MOBILIZE)显示，在膝关节置换术治疗过程中，采用较高剂量(30mg bid)依诺肝素的疗效优于达比加群酯，因而达比加群酯在美国未获批准。此外，关于达比加群酯的关于房颤患者的长期安全性随访研究(RELY-ABLE)目前正在进行中。勃林格殷格翰公司计划于2010年注册该适应症。

替卡格雷市场充满悬念

全球氯吡格雷(Plavix)2009年市场销售额已达到百亿美元(见图2)，不能不让人们刮目相看，因此格雷类药物也成为近两年备受业界瞩目的品种。

2009年，欧洲心脏病协会年会(ESC)首次公布替卡格雷(Ticagrelor)的Ⅲ期试验结果，详细叙述比较了其对急性冠状动脉综合征(ACS)患者的疗效。阿斯利康公司向欧盟递交了抗血栓药物Brilinta的上市申请(MAA)，并于年底前向美国FDA提交了新药上市的申请(NDA)。国外分析家曾预言其通过审批，而至2010年4月末尚无确切的信息。

随着全球经济的快速发展和人类生活工作环境的变化，血栓性疾病的发生率逐年增长，心肌梗塞和脑梗塞分别是当前致死率、致残率最高的疾病。其发生都与血栓的形成有着直接的关系，而老龄化直接推动了此发展进程，使抗血栓药物成为全球热门开发的领域之一。

目前，临床使用的抗血小板聚集药物中，百时美施贵宝和赛诺菲-安万特的Plavix(氯吡格雷)已成为年销售额百亿美元的当红品种，获得FDA批准的礼来和第一三共公司的普拉格雷(Effient)已是一个潜在的竞争者，而阿斯利康的替卡格雷的推出，有望成为格雷类口服抗血小板聚集和抗血栓类鼎足之势的药物。

替卡格雷是第一只可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，这一特点成为颇具发展潜力的优势。1999年，阿斯利康开始了替卡格雷的研制，

2006～2008年在43个国家的862个中心进行“平行对照临床试验”(PLATO)，该试验发表在《2009年美国心脏杂志》第四期上。PLATO采用随机、双盲、多中心研究，纳入了1.86万例因急性冠脉症住院患者。试验制订了阿司匹林分别与替卡格雷或氯吡格雷的两种治疗方案。针对ST段抬高的ACS或非ST抬高的ACS住院患者。患者先接受替卡格雷180mg或氯吡格雷300mg，然后在服用阿司匹林的基础上接受了1年替卡格雷90mg或氯吡格雷75mg的治疗。主要疗效终点是首次出现血管性死亡、心肌梗死或脑卒中的时间，是否出血是主要的安全标准。

研究显示，替卡格雷与氯吡格雷相比，能明显降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要终点事件，而严重出血并发症没有增加。第Ⅱ阶段试验是针对冠状动脉搭桥患者用药，替卡格雷有效。该药与氯吡格雷副作用相似，并不增多。在Ⅲ期试验结果类似前提下，无疑是对抗血小板治疗有了一大进步。

研究还表明，替卡格雷和氯吡格雷的作用方式不同。氯吡格雷对血小板成不可逆转影响，血小板在一周内都维持原状，但停止替卡格雷治疗后，该作用被很快减弱或逆转，两天内血小板会上升。这种差异对手术中病人过量出血是非常重要的。快速逆转后更适合冠状动脉搭桥手术用药，或拥有多支血管病变并可能会接受旁路手术患者。这对依从性不佳的患者是一种挑战，漏用药将可能导致心梗或中风。

在PLATO研究中，替卡格雷所造成的、与冠状动脉搭桥术无关的主要出血事件有较高的发生率，包括了一些致命的颅内出血。但在所有出血事件中，替卡格雷组患者的死亡率明显要低。然而，到目前为止，研究者还无法从众多复杂的研究结果中总结出替卡格雷能降低过量出血的真正原因，其为何具有良好治疗效果的问题尚待阐明。随着替卡格雷这一新化合物的出现，很多患者都会得到有效的治疗保障，尤其是替卡格雷停药后血小板功能很快得到恢复。对所有ACS患者进行用药治疗，只需在冠脉造影发现需要进行冠状动脉搭桥时停药即可，药物应用显得更加灵活；临床医师会对替卡格雷表现出极大热情。

目前为止，美国FDA发布了对普拉格雷和氯吡格雷两只药物在药品外包装或说明书增加黑框的警示。因此，对于替卡格雷下一步仍有许多不确定因素，在对替卡格雷充满期盼的同时，人们也心存悬念。