“窄谱”抗菌药研发有多难?

广谱抗菌药曾为人类抵抗病菌感染带来福音,但也带来了重重恶果:致病菌在一次次遭“屠戮”中,产生了越来越强的抗药性;对细菌不分种类作“地毯式轰炸”,则殃及人体中的有益菌群……

如今,医生、药学家开始反省——对所有细菌“格杀勿论”的粗放战术该改变了!应该针对不同种类的细菌,实施精确打击。

曾经备受冷落的“窄谱”抗菌药由此重新回到新药研究者的视野中。然而,此时科学家又发现,临床上难以快速鉴别出致病菌等瓶颈,还有待基础和应用研究的突破。

头孢已对50%细菌失效

人体内的致病菌种类很多,最常见的有十几种,一般分为革兰氏阳性菌和阴性菌两大类。广谱抗菌药能同时杀死这两大类细菌,而窄谱抗菌药只对其中一类有效,甚至只对一种或几种细菌有效。

以前的药学家为何不重视窄谱抗菌药的研发?中科院上海药物研究所研究员杨玉社告诉记者,这是因为广谱抗菌药更实用也更有市场:大多数情况下,感染并不是由单一种类的细菌引起的,而广谱抗菌药能“一剂见效”;同时,由于它们应用范围广,市场更大,制药企业能赚到更多利润。故而在过去几十年中,各国医药企业都不约而同把研发目标锁定在广谱抗菌药上。

相应地,窄谱抗菌药的研发长期被忽视。眼下,除了早期研发的一些副作用较大的窄谱抗菌药,只有利奈唑胺等寥寥几种新药。

然而,在广谱抗菌药的“狂轰滥炸”之下,细菌发起了“绝地反击”——产生出越来越强的耐药性。十几年前,在所有致病菌中,耐药菌仅占2.8%,如今这一比例已上升到20%,临床上主打的抗菌药物头孢菌素已对50%的细菌失效。

为此,医药界终于将目光转向窄谱抗菌药。“其实窄谱抗菌药的研发过程与广谱的差不多。”杨玉社相信,只要重视并增加投入,很快会有起色。

不过,窄谱抗菌药研发面对着两大难题。

其一,大型药企对研发抗菌药兴趣下降。抗菌药的用药周期多为一两个星期,有的甚至仅几天,其销量和利润显然比不上价格昂贵的抗肿瘤药物和需要终身服用的心血管类、代谢疾病类药物。因此窄谱抗菌药尽管开始受到重视,却逃不出研发资金不足的困境。

其二,尽管只精确攻击一种或几种细菌,但窄谱抗菌药依然会引发耐药性。杨玉社说,现在全世界的药学家都在积极寻找对抗细菌的新策略,“这有待基础研究有‘柳暗花明又一村’式的重大突破。”

“精确制导”还须快速找准“标靶”

只针对特定细菌,不伤及“无辜”,窄谱抗菌药不仅能减缓细菌耐药性的产生,还能保护人体内的有益菌群,好处不少。但在临床上,要“精确制导”打击特定“标靶”,就必须快速分离并检测出患者体内的致病菌到底是哪几种。而这,恰恰是一道大难题。

菌种鉴定要“快”到什么程度?杨玉社说,至少得在1-2小时内完成。可是,直接从患者身上取下的病原菌往往数量太少,无法直接用于检测。目前医院常用的方法是先培养繁殖、分离,再检测哪种药物对其有效——走完这一过程,一般需要1星期,对急性感染患者来说,这实在太慢!即使找到了病原菌和对其有效的药物,也是“马后炮”。

盟科医药技术(上海)有限公司生物研究部负责人黄艳琴说了另一个难处:由于现有技术的局限,还只能鉴定部分可以培养的细菌,它们未必与患者身上的病原菌相符——因为当病原菌离开人体,转到培养基(一种为病原菌供给营养使其繁殖的物质)上,生长环境就发生了改变,有些菌可能死掉,无法培养也无法分离出来,这就不能获得真实的病原菌,进而会对用药产生误导。

每个患者的自身免疫状况千差万别,感染的病原菌类别不尽相同,能不能找到一种“万能”培养基,使所有细菌都能在上面“茁壮成长”?这又是一个问题。黄艳琴说,理论上看似可行,实际上很难做到。不同病原菌对培养、分离和药敏鉴定的条件要求差别很大。这个领域的专家一直在探索更快更好的新技术新方法,但至今尚未取得应用上的重大突破。

抗菌药使用从广谱转向窄谱,不仅是药物的变换,更是医疗观念和方法的转换,需要配套技术的同步保障。看来,我们距离“安全使用抗菌药”并成功研发出新型窄谱抗菌药,还相当遥远。