ADVANCE是一项随机、双盲、多中心的临床研究,目的是比较两种重要长效CCB,即硝苯地平控释片配伍缬沙坦,或氨氯地平配伍缬沙坦这两种方案在亚洲地区原发性高血压患者人群中的降压效果及治疗成本(费用—效益比)。

研究纳入的患者均为20~79岁的中、重度原发性高血压患者,他们未经治疗时收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg,或虽经治疗但血压仍未达标(收缩压≥150 mmHg 或舒张压≥95 mmHg)。剔除标准包括血压≥200/120 mmHg、继发性高血压、过去6个月内有冠心病或脑血管病病史,患恶性肿瘤、心力衰竭和双侧肾动脉狭窄等。

共有514例高血压患者被纳入试验,经2周不用降压药物的洗脱期后,参试患者被随机分入硝苯地平控释片组(250例)或氨氯地平组(264例),接受为期16周的双盲治疗。治疗分四个阶段,各年龄组患者降压目标值分别为:20~59岁患者<130/85 mmHg、60~69岁患者<140/90 mmHg、70~79岁患者<150/90 mmHg。最初4周内,两组分别单独使用日本当局批准的常规剂量硝苯地平控释片(20 mg/d)或氨氯地平(2.5 mg/d),每日1次,若血压未能达标,则在随后的4周中加用缬沙坦40 mg/d。对仍未达标者,则将硝苯地平或氨氯地平的剂量加倍,再治疗4周,如仍不能达标,要在最后4周中将缬沙坦剂量加倍。患者在任一阶段中血压达标,均要维持治疗至试验结束。研究有两个主要终点:①治疗结束时的血压达标率;②16周的平均治疗费用。

研究结束时,硝苯地平控释片组患者的平均血压从基线时的159/99 mmHg降至128/80 mmHg,氨氯地平组从160/101 mmHg降至135/86 mmHg(图1),硝苯地平控释片组与氨氯地平组患者收缩压平均降低幅度分别为33.8±0.8 mmHg和27.1±0.8 mmHg(P<0.05),舒张压平均降低幅度分别为20.6±0.6 mmHg和15.5±0.5 mmHg(P<0.05)。因此,硝苯地平控释片组患者收缩压和舒张压的降低幅度均显著大于氨氯地平组(图2),且硝苯地平控释片更强的降压作用在最初4周单独使用CCB的阶段中已非常明确。

研究结束时,硝苯地平控释片组和氨氯地平组患者的收缩压达标率分别为69.8%和48.5%(P<0.001),舒张压达标率分别为75.1%和50.0%(P<0.001),收缩压和舒张压均达标的比率分别为61.2%和34.6%(P<0.001)(图3)。

硝苯地平控释片组与氨氯地平组患者出现心悸、水肿、头痛、头晕、胃肠道反应和潮热等不良反应的比率均无显著差异(P=0.07)。硝苯地平控释片组的人均治疗费用显著低于氨氯地平组。

硝苯地平控释片:良好降压效果缘于高科技控释技术

硝苯地平控释片良好的降压疗效缘于硝苯地平分子与高科技控释技术的完美结合。硝苯地平的降压作用较强是众所周知的,但普通制剂的作用时间短、血浆药物浓度波动较大、不良反应较多,一直颇受诟病。硝苯地平控释片采用独特的激光打孔渗透泵控释系统,药物进入体内后会以恒定的速率适量释放硝苯地平分子,从而保持血浆药物浓度的稳定,完全改变了硝苯地平普通制剂的药代动力学特性。硝苯地平控释片使收缩压和舒张压降低的谷—峰比值分别高达101.8%和88.2%,保证了该药能够在24小时内持续平稳地控制血压。血浆药物浓度的高度稳定性还使硝苯地平控释片的不良反应显著减少。1998年加拿大的一项对比研究表明,硝苯地平控释片不会引发心率加快和血浆去甲肾上腺素水平持续增高,表明该药使用的控释技术使其不会激活交感神经。ADVANCE研究的结果进一步提示,以硝苯地平控释片为基础的降压方案可能优于以氨氯地平为基础的方案。

高血压治疗的关键仍然是降压达标。随着降压药物逐渐增多,高血压的药物治疗开始进入选择优化治疗方案的时代,以长效二氢吡啶类CCB为基础的降压治疗策略已经显示出优越性。ADVANCE研究结果提示,不同的长效CCB疗效不尽相同,硝苯地平控释片与ARB联合治疗方案优于氨氯地平与ARB合用,因为硝苯地平控释片(拜新同)方案使收缩压和舒张压降低的幅度更大,从而显著提高收缩压、舒张压以及整体血压的达标率。与此同时,两种方案的安全性相当,而硝苯地平控释片组的临床费用显著较低,费用—效益比更趋合理。