耳毒性抗生素导致内耳中毒反应的详细机制，迄今尚无肯定和统一的认识。近期文献中，对耳中毒发生的机制，概括起来有如下几种学说。

选择性内耳毛细胞中毒学说全身或局部用药，药物均可达内耳淋巴液，高浓度药物蓄积可使内耳感觉毛细胞首先中毒受损。毛细胞先于邻近细胞受损害的现象，与其它药物选择性地作用于其它活细胞的情形相似（如碘易积蓄于甲状腺组织，青霉素可选择性地抑制细菌细胞壁的形成）。我们的动物实验表明，接受大剂量庆大霉素肌注后，起先豚鼠内耳淋巴液中的庆大霉素药物浓度低于血清浓度，两周后其内耳淋巴液出现明显的药物蓄积、排除缓慢现象。与此同时，豚鼠听力明显下降，毛细胞出现病理改变。此实验证实了累积性耳中毒的发生机理。庆大霉素对肾脏也有毒性损伤，使庆大霉素从内耳液排出更加缓慢而加重中毒。

血－迷路屏障学说鉴于人体血－脑屏障能阻止许多毒性药物进入脑组织，因此可能存在血－迷路屏障。血－迷路屏障是保证内耳特殊功能所必需的重要系统，它通过弥散、超滤、渗透、类脂的可溶性、特殊组织的亲和力和内耳组织代谢活性来达到内耳内环境的稳定性，以阻止耳毒性药物进入内耳。一旦耳毒性药物损害了这一屏障的功能，使高浓度的耳毒性药物得以蓄积于内耳淋巴液中，就会发生毛细胞的损害。我们的动物实验结果也支持这一学说。

抑制蛋白合成学说一些学者对猫进行了电镜研究，发现中毒细胞的受损结构是能合成蛋白质的细胞核和核糖体，认为耳中毒生化机制可能是蛋白质合成障碍，毛细胞内出现错码的蛋白分子，逐渐取代了正码的蛋白分子，因而使毛细胞发生损害，这也叫作蛋白质错构学说。

干扰细胞代谢学说有研究发现，耳毒性药物可干扰内耳细胞的正常代谢，使其发生紊乱，主要作用于ATP酶系统的特殊抑制，进而使内耳淋巴液离子含量改变（钾离子减少，钠离子增多），因而损害了内耳结构，造成功能障碍。

变态反应学说认为耳毒性药物所致的听力和前庭功能障碍，主要是机体敏感性和过敏反应所致，其次是药物过量所致中毒反应。有学者认为，影响血－迷路屏障的难易程度，可能是个体差异的原因。耳中毒的易感性常表现有家族遗传性。

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