Ou等[ 23 ]研究认为HCC中HBV X蛋白的表达与膜型金属基质蛋白酶1和基质金属蛋白酶2的表达量增高有关。膜型金属基质蛋白酶1和金属基质蛋白酶2的表达量增高提示了不良预后的可能性。进一步研究发现X蛋白可以上调膜型金属基质蛋白酶1,随之介导基质金属蛋白酶2的表达上调。值得关注的是X蛋白介导的基质金属蛋白酶的活性与细胞迁移性的增加有关。X蛋白通过上调基质金属蛋白酶以及细胞外基质的破坏更利于肿瘤细胞的侵袭性生长。

Park等[ 24 ]的最新研究认为: X蛋白介导的DNA甲基转移酶的定向紊乱能够促进特定区域的超甲基化和整体的低甲基化。这些由X蛋白介导的后续调节在HBV相关的HCC形成过程中成为又一可能的机制。

三、其他HBV致HCC机制

谷胱甘肽2S2转移酶P1基因是一种抑癌基因,该基因的启动子区CpG岛即富含双核苷酸“CG”的区域,高甲基化可能是HCC发生的早期分子事件,在人HCC的发生发展中具有重要的作用。E2钙黏附蛋白与连环素结合形成复合物可以抑制肿瘤侵袭和转移, E2钙黏附蛋白还可通过信号转导通路与肿瘤发生相关。有学者[ 5 ]研究了HBV与以上两种蛋白基因甲基化的关系,认为HBV感染可能会维持和加强谷胱甘肽2S2转移酶P1和E2钙黏附蛋白启动子的甲基化而影响其抑癌作用。KLF6被认为是抑癌基因,可以通过上调p21wAF1表达等途径发挥其抑制细胞增殖的作用。Kremer2Tal等[ 25 ]研究得出KLF6在HBV相关的HCC进展中的表达常减少。KLF6基因表达水平的下降可能在HBV相关的HCC发病机制中起到一定作用。

HSP gp96能激发特异性抗肿瘤抗病毒T细胞反应。可通过MHCⅠ类途径和MHCⅡ类途径将抗原呈递给CD8+ T细胞和CD4+ T细胞。HSP gp96具有抗原加工和呈递作用,肿瘤组织中提出的HSP2肽复合物可以作为肿瘤排斥抗原,诱导肿瘤特异性免疫,产生特异细胞毒性细胞,特异性杀死肿瘤细胞,以此参与肿瘤免疫。Yao 等[ 26 ]研究发现HCC中异常表达HSP gp96与HBV的复制有关,这表明HBV感染可通过这一机制在HCC形成中发挥重要作用。

Zheng等[ 27 ]通过携带有整个HBV 基因组的转基因小鼠模型进行研究表明, HBV本身是一个无效致癌物质。然而, HBV可以通过摄入致癌物质二乙基亚硝胺(DEN)来促进HCC形成,此作用不参与肝脏慢性炎症,但通过DEN处理后肝细胞的凋亡以及代偿性的再生增强,这不需要X蛋白的参与。结论表明HBV在HCC形成中的直接作用与病毒和摄入的致癌物质之间的相互作用有关。这就对许多关于HBV致HCC的经典研究结论提出质疑。

综上所述, HBV的感染与HCC的发生密切相关。近年来就HBV致HCC机制的研究已取得了很大进展,病毒基因及其产物可以从不同方面发挥致癌作用。

研究还发现感染HBV的患者中还存在与肿瘤发生相关的一些特异性改变,然而这些特异性改变的确切致病机制尚未完全清楚,是否还存在其他未知的致癌机制仍需进一步的研究探索,明确疑惑之处,阐明发病机制,指导病毒性肝炎相关的HCC的预防和临床治疗。