司津歌　姜雪霏　刘佳丽

【摘要】　近年来,支气管哮喘发病率不断提高,已逐渐成为许多国家和地区的主要呼吸系统疾病,影响着成千上万患者的生活质量。随着对哮喘发病机制的不断深入研究,哮喘的治疗也有了很大的进展和突破,国内外新的治疗手段和技术不断涌出,极大地促进了支气管哮喘的临床治疗。

　支气管哮喘是常见的慢性呼吸道疾病之一,经过规范化的治疗,绝大多数患者的哮喘症状可以得到良好控制。但是哮喘是一种异质性的疾病,部分患者对常规哮喘治疗反应欠佳。随着对哮喘发病机制的深入了解,新的哮喘治疗理念和方法不断成熟,哮喘防治新型药物的不断开发和涌现,也使得哮喘的治疗能够有改善与突破,在此对这些治疗方法的研究及应用的进展情况进行一下阐述。

1　吸入糖皮质激素( ICS)在哮喘治疗中的应用

哮喘属于一种慢性炎症的气道重塑性疾病。研究表明,ICS是控制气道炎症最有效的药物,它可以调控靶细胞转录,抑制多种炎性细胞活化和炎症因子的生成和释放,减少微血管的渗漏,提高β受体的敏感性,进而预防气道重塑,在哮喘治疗中的地位逐渐得到肯定,成为哮喘治疗的基础[ 1 ]。Sobande等的研究表明, ICS在加大剂量的时候其疗效并非显著增加,相反地还会使其不良反应显著表现出来,只有颗粒较小而在肺中存积较多的ICS可以显著降低大气道和外周肺组织的黏膜下嗜酸粒细胞浸润[ 2 ]。Dahl应用环索奈德(Ciclesonide)治疗哮喘的研究发现,环索奈德气雾剂颗粒微小,肺内沉积率可高达50% ,而血浆中游离态< 1% ,因此全身不良反应少,安全有效,能明显改善哮喘症状得分和早晨肺功能[ 3 ]。

2　传统药物在哮喘临床治疗过程中的新认识

2、1　抗白三烯(LTs)药物在哮喘治疗中的作用　

白三烯是一种强有力的炎症介质,在哮喘发病机制中起重要作用,而且其合成和释放不受糖皮质激素抑制。Bisgaard的研究显示,白三烯受体调节剂(LTRA)如扎鲁司特( Zafirlukast) ,孟鲁司特(Montelukast)等是一种强效的选择性的白三烯受体拮抗剂,能有效预防和抑制LTs所导致的血管通透性增加、气道黏膜下嗜酸粒细胞浸润及支气管痉挛等反应,能够缓解症状并改善肺功能,从而减少恶化。此外, LTRA还可以减少中重度哮喘患者ICS的用量,提高哮喘的控制率[ 4 ]。白三烯合成阻断剂主要是52脂氧合酶抑制剂,它可以减少LTs的生成,从而改善哮喘患者气道炎症、水肿、支气管平滑肌收缩及黏液高分泌,能够明显改善肺功能,减少哮喘症状发作[ 5 ]。

2、2　β2 受体激动剂在哮喘治疗中的地位安全性的重新评价

β2受体激动剂通过对气道平滑肌和肥大细胞等细胞膜表面的β2受体的作用,舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等、缓解哮喘症状。但有研究表明,单独使用β2 受体激动剂进行规范治疗后,哮喘症状反而加重且有肺功能下降;其机制可能是β2 受体激动剂会引起β2 受体功能下调,气道反应性增加。接受大剂量β2 受体激动剂进行长期治疗的病例,无论是临床症状、病情恶化率、治疗失败率均明显增高,并可出现心动过速、肌肉震颤等不良反应[ 6 ]。因此,从目前的研究进展来看,长效β2 受体激动剂也并非安全,其使用的安全性同样应当受到关注。

3　细胞因子调节剂在哮喘治疗中的研究与应用

哮喘是由多种细胞及其细胞因子参与的气道慢性、复杂的炎症性疾病,以气道炎症、黏液分泌增加和气道高反应性为特点,并可导致反复发作性的喘息、胸闷、咳嗽和气促等症状的发生。细胞因子与免疫反应和炎性细胞浸润等有关,在哮喘的发生和进展中发挥着重要的调节作用。目前已研究出有多种可能的途径可抑制这些特殊的细胞因子,如抗IL29、抗IL24、抗IL213、抗IL210、抗IL25等[ 7 ]。长期的临床研究表明,对有严重疾病的哮喘,非肽类的IL25受体拮抗剂将是一个有吸引力的选择,它可以选择性地阻止IL25与人外周血嗜酸粒细胞上的受体IL25R结合,并从基因水平上抑制IL25转录,这将成为治疗哮喘的一个新的策略[8 ]。