章璐, 王国春

类风湿关节炎( rheumatoid arthritis, RA) 是一种以慢性进行性关节滑膜病变为特征的全身性自身免疫性疾病。主要表现为进行性侵蚀性关节炎及晨僵, 部分患者可以出现发热、贫血、皮下结节和淋巴结肿大, 如不给予及时治疗,最终会导致受累关节强直、畸形和功能丧失, 严重影响生活质量。

1 类风湿关节炎的发病机制

1.1 遗传因素>80%的类风湿患者携带有被称为共同表位的人类白细胞抗原( human leukocyte antigen, HLA- DRB1*04) 。这些等位基因在HLA- DR 分子β链表达高度同源的氨基酸序列[1], 是HLA- DRB1 抗原结核槽的主要构成序列。与RA有关抗原通过分子模拟或模糊识别机制与该抗原结合槽结合, 并被T 细胞受体识别, 激活T 细胞及其下游的自身免疫反应。

1.2 T 淋巴细胞

T 细胞是RA 滑膜组织中的主要炎症细胞, 当其受到某种刺激后, 迅速活化, 分泌细胞因子刺激滑膜增殖、调节巨噬细胞、活化B 细胞, 诱发或加重滑膜炎症。抗原提呈细胞( antigen- presenting cell, APC) 表面的CD80 和CD86 与T 细胞表面的CD28 结合是T 淋巴细胞活化的第二信号[2]。因此, 阻断第二信号就成为生物制剂治疗的靶点。T 细胞的另一种调控机制是T 抑制细胞, 一类表达CD25+CD4+细胞群, 可以表达转录因子FOXP3, 有效地抑制T 细胞的活化。类风湿关节炎患者体内缺少T 抑制细胞, 这一点有可能有治疗意义[3] 。

1.3 B 淋巴细胞

B 淋巴细胞主要通过以下方面参与RA 的发病[4]: ( 1)产生自身抗体( 如类风湿因子, 抗环瓜氨酸抗体等) , 在关节局部抗原形成免疫复合物, 活化补体; ( 2) 作为APC, 通过协同刺激分子活化T 淋巴细胞; ( 3) 产生前炎症细胞因子和趋化因子, 诱导炎症细胞在关节滑膜中的浸润, 刺激新生血管形成, 滑膜增生。

1.4 细胞因子

T、B 淋巴细胞活化后分泌大量细胞因子, 如肿瘤坏死因子α ( tumor necrosis factor - α, TNF- α) 、白介素- 1( interleukin- 1, IL- 1) 、IL- 6、IL- 2 等, 它们刺激滑膜组织中新生血管形成、滑膜细胞增殖、单核/巨噬细胞浸润。同时,细胞因子又反过来作用于免疫细胞, 进一步使自身免疫反应扩大。

2 较为成熟的生物制剂

2.1 TNF 抑制剂

目前已经被美国食品和药品监督管理局批准治疗RA 的TNF 抑制剂有3 种: Infliximab ( 英夫利昔单抗) 、Entanercept( 依那西普) 和Adalimumab( 阿达木) 。几项多中心随机双盲对照研究表明TNF 抑制剂可以显著改善病情, 特别是与甲氨喋呤(methotrexate, MTX) 合用时, 其ACR20 和ACR50 分别约有80%和60%。其疗效显著优于单用甲氨喋呤或TNF 抑制剂( P<0.01) [5]。TNF 抑制剂最值得注意的不良反应是严重感染和肿瘤。严重感染包括有肾盂肾炎、支气管炎、化脓性关节炎、蜂窝组织炎、骨髓炎、腹部脓肿、结核和败血症等。2005 年一项荟萃分析结果提示TNF 抑制剂可以显著增加严重感染和肿瘤的危险性[6]。但另一研究未发现RA 患者接受抗TNF 治疗前后结核发病的风险增高[7]。其他少见的副反应还有神经脱髓鞘、充血性心力衰竭及诱发红斑狼疮等。

2.2 Rituximab

B 淋巴细胞在RA 的发病机制中具有重要作用。Rituximab 是一种针对于B 细胞和前B 细胞表面CD20 抗原的人/鼠嵌合单克隆抗体。它通过多种机制使CD20+B 细胞耗竭。它很早以前就被批准治疗CD20+非霍奇金淋巴瘤。现在被批准治疗使用TNF 抑制剂治疗无效的RA。Edwards 等[8]报道161 名经MTX 治疗效果欠佳的RA患者随机被分为4 组: 口服MTX 组( ≥10mg/周) ;Rituximab 组( d1、d15 静脉应用1000mg) ; Rituximab( d1、d15 静脉应用1000mg) 联合环磷酰胺( d3、d17 静脉应用750mg) 组; Rituximab 联合MTX 组。24 周时, 使用Rituximab 治疗组ACR20 明显高于未使用Rituximab 组( P<0.05) 。同时, Rituximab 联合MTX 组和Rituximab 联合环磷酰胺组的ACR50 均高于单用MTX 组( P<0.05) 。Emery 等[9] 报道, 465 名经MTX 治疗效果欠佳的RA患者随机被分为3 组: 安慰剂组; Rituximab 低剂量组( d1、d15 静脉应用500mg) ; Rituximab 高剂量组( d1、d15 静脉应用1000mg) 。每组根据试验前使用强的松的情况又分为3 个亚组: 未使用强的松组, 口服强的松组和静脉强的松组。24 周时, 低剂量和高剂量Rituximab 治疗组ACR20 明显高于安慰剂( P<0.01) 。同时低剂量和高剂量Rituximab治疗组ACR50 显著优于安慰剂组( P<0.01) 。Rituximab 治疗前激素使用的情况不影响Rituximab 的疗效。Rituximab 常见副作用是输液反应, 大约有30%~35%的患者在第一次用药时发生。这种反应常需要立即处理,但通常都是轻到中度, 很少会导致停止用药。糖皮质激素有助于减少或减轻输液反应的发生率和严重程度。尽管在Rituximab 组没有发生机会感染( 包括结核) , 但严重感染的发生率较对照组高[9]。研究期间, 患者平均免疫球蛋白水平降低, 其中IgM下降最为显著[9]。