2.3 Abatacept
APC 表面CD80 和CD86 分子与T 细胞表面CD28分子结合是T 细胞活化的第二信使。为了防止T 细胞过度活化, T 细胞继而表达细胞毒T 淋巴细胞抗原( cytotoxicT- lymphocyte antigen 4, CTLA4) , 它与CD80 和CD86 有更高的亲和力, 传导抑制信号。Abatacept, 一种重组可溶的CTLA4 蛋白, 由人CTLA4 细胞外结构和人IgG1 的Fc 段组成。它与CD80、CD86CD28 有较高的亲和力, 可以竞争性抑制CD28 与CD80、CD86 的结合, 从而阻断第二信号,抑制T 细胞活化[10]。Kremer 等[11]研究报道, 339 例经MTX 治疗后病情仍有活动的RA 患者随机分为: abatacept 10mg/kg 组;abatacept 2mg/kg 组和安慰剂组。所有患者均继续使用MTX ( 10 ~30mg/周) 。研究显示, abatacept 10mg/kg 组ACR20、ACR50、ACR70 显著高于安慰剂组( P<0.01; P<0.01; P<0.05) 。而abatacept 2 mg/kg 组疗效与安慰剂组无明显差异。
Genovese 等报道[12], 393 例经TNF 抑制剂治疗效果不好的患者, 受试者在同时使用传统病情缓解药物DMARDs, 分为abatacept 组和对照组。6 个月时, abatacept组ACR20、ACR50、ACR70 显著高于对照组( P<0.01; P<0.01; P<0.05) 。Weinblatt 的研究结果[13] 显示: 对于那些应用传统DMARDs 和生物制剂( 包括IL- 1 抑制剂: anakinra 和3 种被美国FDA 批准的TNF 抑制剂: Adalimumab、Entanercept和Infliximab) 仍有疾病活动的患者, 同时给予Abatacept( 10mg/kg) 治疗后, 病情得到明显缓解, 但感染的几率却增加了4 倍。因此, 不推荐abatacept 与生物制剂联合应用。Abatacept 治疗较常出现的副作用[12, 13]有头痛( 18%对13%安慰剂组) , 鼻咽炎( 12%对9%) 和眩晕( 9%对7%) 。在开始治疗第1h 输液反应( 头痛, 眩晕和高血压) 的发生率约为8.8%, 对照组为4.1%。和过敏反应有关的症状- 低血压, 呼吸困难, 荨麻疹或哮喘- 发生率<1%。Abatacept 与MTX 联合治疗组感染发生率为3.9%( 安慰剂和MTX 联合治疗组为2.3%) , 感染包括有肺炎、蜂窝组织炎、泌尿系感染和憩室炎。当Abatacept 与Entanercept 联合应用, 严重感染的发生率明显增加( 4.4%对0.8%) [13]。因此, Abatacept不应与TNF 抑制剂合用。尽管Abatacept 组报道有4 例淋巴瘤( 0.1%) , 但实际上较长时间RA 活动本身会使淋巴瘤的发生率增加, 因此不认为Abatacept 会增加淋巴瘤的发生率。
2.4 Tocilizumab
IL- 6 是一种具有活化T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和破骨细胞等多种功能的细胞因子。在体外试验中, 抗IL- 6 受体可抑制破骨细胞的形成, 在鼠和猴的试验中可阻止关节炎进展[14, 15]。研究表明, 它可以缓解RA 患者的临床症状。Nishimoto 等[16]临床试验方案共分为3 组: 4mg/kg 组,8mg/kg 组和对照组, 结果显示3 组的ACR20 分别为57%,78%和11%; ACR50 分别为26%, 40%和2%; ACR70 分别为20%, 16%和0%。在8mg/kg 组, 80%的患者C 反应蛋白降至正常, 类风湿因子滴度大幅度下降( 3 个月下降30%) 。
欧洲Ⅱ期临床研究(CHARISMA) [17]比较了对于使用MTX 效果不好的患者同时使用Tocilizumab 和单独应用Tocilizumab 的治疗效果。结果显示, 单用8mg/kg 的剂量可以获得较好的疗效(ACR20, 50 和70 分别为63%, 41%和16%) 。与MTX 联合应用时, ACR20, 50 和70 分别为74%,53%和37%, 结果为对照组约2 倍。Tocilizumab 与MTX 联合应用的疗效与对照组有显著性差异( P<0.01) 。和其他生物制剂一样, 联合应用MTX 可以提高其临床疗效。目前Ⅲ临床试验正在进行中。
Tocilizumab 的临床副作用包括头痛、皮疹、口炎和发热[16]。也有严重的过敏反应发生: 2mg/kg 组4 例, 4mg/kg 组1 例。联合应用MTX 和Tocilizumab 2mg/kg 组及4mg/kg 组未报道有严重过敏反应。应用Tocilizumab 治疗过程中严重感染[17]的发生率达8%, 包括2 例败血症( <1%) , 机会感染未见报道。关于实验室检查方面, 出现中性粒细胞减少,肝酶增高和血脂水平改变[17]。>10%的病例发生粒细胞减少, 最低0.9×109/L。这一副作用是剂量依赖性的, 并可发生于治疗的任何时段, 停药后可以恢复。粒细胞减少可能是由于粒细胞迁移至血管边缘致循环中的粒细胞减少所致。所有患者出现剂量依赖性肝酶升高, 联合MTX 会加重肝功能损害。大多数患者的肝功能可于治疗结束后8 周恢复正常。Tociliaumab 可使胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白- 胆固醇( high density lipoprotein- cholesterol, HDL) 水平升高, 但动脉粥样硬化指数没有改变。这些改变可能与炎症反应降低有关, 当患者使用缓解病情药物或TNF 抑制剂时也会出现。目前正进行的Ⅲ期临床试验对于上述副作用正在做更深入的研究。
3 结语
RA 药物治疗的目标是获得病情的完全缓解。起始治疗最常用MTX。当患者经MTX 正规治疗后, 病情仍有中到重度活动时, 应考虑更改治疗方案, 包括增加TNF 抑制剂。如果经TNF 抑制剂治疗病情仍不能缓解, 可以考虑使用Rituximab 或Abatacept。研究[8, 12, 17] 表明, Rituximab、Abatacept 和Tocilizumab 与MTX 联合应用的临床疗效均较单独应用好。这一结论奠定了MTX 在RA 治疗中的重要地位。
以往只有直接针对于细胞因子如TNF 和IL- 1 的治疗被认可。现在, 以T 细胞活化, B 细胞及IL- 6 为靶目标的治疗可能成为阻止病情进展的新手段。然而, 这些新的生物制剂较对照组更易引起感染, 远期疗效还不可知, 并没有像预期的那样治愈类风湿关节炎, 也不是对所有患者均有效。RA 是一种异质性的疾病, 其发病机理不是单一因素, 仍有许多患者病情不能被很好控制, 无论是病因还是治疗方法都还有待进一步研究。
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