陈　坚(武警上海总队医院肿瘤科,上海201103)

摘要:中药可以直接抑制肺癌细胞的侵袭、黏附能力,并通过调节细胞外基质金属蛋白酶水平影响癌细胞的转移,还能调控肿瘤转移相关基因的表达、抑制肺癌肿瘤新生血管生成。

Progresses in Experimental Study on Traditional Chinese Medicine against Lung Cancer metastasis 　CHEN Jian. ( Oncology Department , Shanghai Corps Hospital of Chinese People′s Armed Police Forces ,Shanghai 201103 , China)Abstract :Traditional Chinese Medicine can reduce invasiveness and adhesiveness of lung cancer cell ,which inhibit metastasis by modulating matrix metalloproteinases in intercellular substance. In addition ,Tradi2tional Chinese Medicine can regulate gene expression related to tumor metastasis and inhibit tumor angiogene2sis in lung cancer.

Key words :Traditional Chinese Medicine ; Lung cancer ; Metastasis ; Experimental study

原发性支气管肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一,发病率逐年上升,病死率在恶性肿瘤中居于前列。其治疗效果不理想,而复发和转移这一临床治疗中最大难题又直接影响着患者的预后,是患者死亡的主要原因,因此探讨肺癌转移的机制、寻找抗肺癌转移的有效途径已经成为目前肺癌研究的热点。近年来许多报道证明了中药抗肺癌转移的优势,越来越多的中晚期肺癌患者选择中药治疗,中医治疗肺癌也己经由单纯临床报道进入了较为系统的临床与实验相结合的前瞻性研究,并且开始从分子机制揭示中药抗肺癌转移的机制。实验研究对中医方、药进行药理、毒理、药效等方面的观察,找到其获效依据,有效作用部位,增强用药目的性与安全性,为临床用药及开发新药提供了良好基础。现将近年来中药抗肺癌转移的实验研究情况概述如下。

1 　抑制肺癌细胞的侵袭、黏附能力

肿瘤转移的第一步就是由于肿瘤细胞间黏附因子的缺失使其具有转移潜能,随后循环中的肿瘤细胞与脉管内皮细胞及细胞外基质发生黏附,这些都是肿瘤转移过程中的关键步骤。王炳胜等[1 ] 发现益气活血中药可使肺癌细胞株NCH466E2钙粘蛋白阳性表达率提高,说明益气活血中药能减弱肿瘤细胞的转移能力。张敬一等[2 ] 应用流式细胞术测定CD44 含量,发现刺五加可干预小鼠Lewis 肺癌侵袭转移的能力。王彦刈等[3 ] 研究发现,复方丹参可明显抑制高转移性肺癌细胞(PG细胞) 表面CD44 、CD54的表达,呈剂量依赖关系,复方丹参对PG细胞与激活和静息血管内皮细胞的黏附性也有明显的抑制作用,认为复方丹参的抗肿瘤转移作用是通过抑制肿瘤细胞与内皮细胞黏附及黏附分子表达实现的。赵洪敏等[4 ] 用白术挥发油处理肺癌PG细胞,结果单个细胞增殖的能力下降,白术挥发油和白术多糖处理的PG细胞的黏附能力及侵袭能力明显降低,据此认为白术挥发油和白术多糖可降低PG细胞的侵袭能力。王长秀等[5 ]报道从土贝母块茎中分离得到的土贝母皂苷具有强抗肿瘤效果和诱导肿瘤细胞凋亡,用土贝母皂苷处理可抑制巨细胞肺癌PGCL3 细胞运动能力和侵袭力,并可降低PGCL3 细胞Ⅳ型胶原酶的分泌量和Ⅳ型胶原酶活性及其对层粘连蛋白、纤维粘连蛋白的黏附率。张志勇等[6 ]报道在益气活血中药干预下,人肺腺癌细胞株A549、小细胞肺癌细胞株NC2H446 两细胞株生长受到抑制,E2钙粘蛋白表达增加,积分光密度增加,因此益气活血中药能减弱肿瘤细胞的侵袭转移能力。

2 　对基质金属蛋白酶( matrix metal2loproteinases ,MMPs)的影响

MMP是一组对细胞外基质成分有特异降解作用的锌依赖性蛋白水解酶,与肿瘤生长和转移密切相关。MMP水平受金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of matrixmetalloproteinases ,TIMPs) 家族所调节。MMPs 和TIMPs 平衡失调在肿瘤发生、发展、侵袭和转移过程中发挥关键作用。冯利等[7 ]用C57BLPC 近交系小鼠右腋皮下接种Lewis 瘤细胞悬液建立肿瘤模型,实验第2 日开始给予中药复方制剂肺瘤平Ⅱ号药,实验第14 日用逆转录2聚合酶链反应方法测荷瘤组织MMP29 及TIMP21 的表达,发现该药可降低荷瘤组织MMP29 的含量,提高TIMP21 的含量。陈晓锋等[8 ] 也建立了同样的肺癌模型,利用免疫组织化学SP 法研究金荞麦Fr4 对Lewis 肺癌中MMP29、TIMP21 表达的影响,发现金荞麦Fr4 在400 mgPkg剂量时可明显抑制肿瘤生长,并可下调MMP29的表达,但不影响TIMP21 的活性,认为金荞麦提取物Fr4 具有明显的抗肿瘤作用的分子机制可能与下调MMP29 的表达有关。郭斌等[9 ]建立小鼠Lewis 肺癌模型,用不同剂量鱼工鱼软骨多糖作用于该模型小鼠,结果表明鱼工鱼软骨多糖各剂量组小鼠的肿瘤生长曲线平缓,小鼠原发瘤抑制率、肺转移数均下降,MMP29mRNA 和蛋白表达水平也显著降低,揭示鱼工鱼软骨多糖抑制小鼠Lewis 肺癌原发瘤的生长和转移并可能与其抑制肿瘤MMP29 基因和蛋白表达有关。朱宝芹等[10 ] 认为,鲨鱼软骨素对Lewis 肺癌的转移有抑制作用,其机制可能与其减少肿瘤组织内微血管生成、抑制MMP29 蛋白表达和促进E2钙粘蛋白蛋白表达等有关。

3 　对肿瘤转移相关基因的调控

肺癌主要涉及的癌基因有ras、myc、erbB ,抑癌基因有Rb、p53、nm23 等,这些基因的异常改变除与肺癌的发生有关外,还与肿瘤的浸润、转移、复发有关。许继平等[11 ] 发现,中药扶肺煎能使肺癌荷瘤小鼠在转移过程中nm23 基因表达增多,认为其能抑制肺癌细胞转移。王长秀等[12 ] 在研究土贝母苷甲对Lewis 肺癌的转移抑制作用时,发现土贝母苷甲可显著下调促转移基因CD44 v6、erbB22 的表达,上调抑转移基因nm232H1 的表达。