潘启超
非小细胞肺癌(NSCLC) 占肺癌发生率的3/ 4 ,对化疗不太敏感,因此特别受到注意。近年来铂类发现后,疗效有所改观,多用丝裂霉素加长春碱类加顺铂的MVP 方案,或用依托泊甙加顺铂的VP 方案。随着新药的出现又有其他方案的崛起,现介绍新的药物如下。
1 阻止DNA 合成的药物
1.1 双氟脱氧胞苷( Gemcitabine GCB ,dFdC)〔1〕本药GCB 属核苷类,是胞苷2p 位去氧,加上双氟形成的化合物。在体内它首先被激酶催化形成一磷酸双氟脱氧胞苷(dFdCMP) ,继而变为二及三磷酸化物,后者( GCBTP) 可掺入DNA 中,此时DNA 的末端还可掺入一个去氧核苷(dNTP) ,但以后DNA 多聚酶就不能再催化合成DNA ,形成DNA 合成链中断,称为掩盖的链中断,这点是GCB 产生细胞毒作用的主要原因。这一过程可将GCB“锁”在DNA 链中,若干酶均不能使之除去,故DNA 合成停止,细胞死亡而具有凋亡(Apoptosis) 的形态学与生物化学特征。除此以外,GCB 还有几方面的作用: ①二磷酸GCB 抑制核糖核酸还原酶(RR) ,使dCDP 减少,从而使dCTP 减少。②dCTP 减少,对激酶的抑制亦减少,于是GCB 活化增加。③dCTP 减少可导致脱氨酶失活,使GCB 降解减少。④上述②③点活化增加及降解减少,均使其作用自我加强,已证明GCB 与放射线及破坏DNA 的药物有协同作用,因可使细胞在放射敏感的G2 及M 期堆积,又可使DNA 被损伤后不易修复。临床上对非小细胞肺癌(NSCLC) 有效。单药方面Hansen HH 综述了各国资料中可评价的328 例, 总有效率为3 %～2215 % ,其中完全缓解(CR) 率0～3 %。
Gatzemeier U 等(1996)〔2〕统计10 个地区共151 例可评价病例, 应用GCB1240 mg/ m2 ·W,连用3 周,休息一周,3例CR ,30 例PR ,总有效率2118 % ,中数生存期1115 月,毒性可耐受。ThatcherN 等(1997) 认为GCB 单药有效率20 % ,能改善生活质量。GCB 与顺铂合用的9组357 例中, 160 例有效, 有效率4418 %。
1. 2 乙基脱氮氨蝶呤(依打曲沙,Ede2trexate ; 102乙基210 2脱氮氨蝶呤102EdAM)〔3 ,4〕为抗叶酸剂甲氨蝶呤(MTX) 的同类物,可阻断合成DNA 的核苷酸的合成。可能是通过竞争二氢叶酸还原酶(DHFR) 与叶酸的结合位点而起作用。其抗DHFR 的活性约与MTX 相似。在肿瘤细胞中药物浓度比小鼠正常肠细胞内药物浓度较高。可能预示治疗指数增高。在小鼠移植性肿瘤上,依打曲沙疗效上优于甲氨蝶呤。依打曲沙在治疗指数上的改善看来与二项重要的生化特性有关: ①依打曲沙特异性转运进入癌细胞。②依打曲沙转变为多谷氨酸盐较多,使其在癌细胞中作用可以延长。依打曲沙对L1210 ,S - 180 等体外有效,其IC50 约比甲氨蝶呤强4～10倍。在腹水癌,本药比甲氨蝶呤的生存时间延长更多,对实体瘤有部分可根治。用最大耐受量可对6 种人癌裸鼠移植瘤有效。
在Sloan2Kettering 癌症中心, 19 例初治的NSCLC 每周静注一次80 mg/ m2 ,连用5 周,6 例(32 %) 达PR。Souhame等45 例可评价的病人中,6 例(1313 %)PR。单用的94 例中15 例(1519 %) 有效。Fenncllg 等用紫杉醇加依打曲沙治疗NSCLC 的25 例中9 例(36 %) 有效。依打曲沙联用VLB + MMC , 或CTX + DDP , 共143 例中27 例(5214 %) 有效。不良反应:粘膜炎,是限量毒性;还有疲倦、恶心、呕吐及骨髓抑制。
2 抑制纺缍体功能的药物
2. 1 失碳长春碱(Navelbine NVB ,Vi2norelbine ,VRB)〔5～8〕属长春碱类, 其中卡他兰丁(Cartharanthine) 的9 环去一碳成8 环而来。NVB 与其他长春碱类相同,均能与微管蛋白结合,阻止微管双聚体聚合成微管,又可诱导微管解聚,使纺缍体不能形成,癌细胞停止于分裂中期而不能分裂繁殖。但是,对鼠脑轴索微管解聚所需浓度,以NVB (40 μmol/ L) 最高,高于VLB 的5 及VCR 的3 μmol/ L。因此NVB 的神经毒性较低,但对癌细胞则仍是较好的抗有丝分裂剂。体外对27 种癌细胞株有抑制作用,对非小细胞肺癌(NSCLC) 株最强,IC50 由H322 株的1107 起, 至A549/ATCC 株的6157 nmol/ L 止, 平均2188nmol/ L ,强于VLB、VDS 及VCR。对小鼠P388 及L1210 能延长生命,优于VCR ,对B16 黑色素瘤小鼠亦延长生命,优于VLB 及VCR。对NSCLC 中LC - 06 及L- 272 株异体移植于裸鼠均有效,优于其他长春碱类。以小鼠P388 为模型,表明NVB 与VP16 及DDP 合用有协同作用。
Goa KL 等( 1994)〔9〕认为NVB 对NSCLC 的有效率为15 % - 30 % ,联合用药可达65 %。NVB 单药治疗NSCLC419例中69 (1615 %) 有效。NVB + DDP 的6组533 例中,175 例(3214 %) 有效。生存期亦由单用的31 周延长到40 周。1996年11 月在马来西亚槟城召开的13 届亚太肿瘤会议还有下列资料:法国Rodrigues J 等〔10〕认为NVB 与顺铂(DDP) 合并治疗NSCLC 的生存率在统计学上优于标准治疗。基于这些数据,在马来西亚进行了一个新的方案NVB 25 mg/ m2 第1 ,5 天用,DDP 20 mg/(m2·d) 连用5 天,每21 天重复,最少用6 个周期,由1994 年7 月至10 月共有50 例进入研究,至今已有22 例可估价疗效,31 例可估价耐受性。平均年龄60 岁(42～74 岁) ,其中67 %为功能状态良好( PS > 0～ 1) 者, 39 %为鳞癌,48 %为腺癌,13 %大细胞癌。13 %为不__可手术的ⅢA 期,13 %为ⅢB 期,52 为Ⅳ期。共用129 疗程,每人平均用4 (1～8) 疗程。2 药的剂量强度依次为99 %及100 %。4 %病人最少出现过一次Ⅲ°白细胞减少,感染发生率仅为316 %疗程。Ⅲ°恶心呕吐见于28 %病例,8 %周期。Ⅱ°便秘见于12 %病人, Ⅲ°～ Ⅳ°外周神经病见于16 %病人( Ⅳ°4 %) , Ⅳ°脱发见于24 % ,其余不良反应少见,有效率46 % ,其中完全缓解率(CR) 5 %。
另法国Firat D 等〔10〕报告在土耳其,亦用上述方案,治疗不能手术的Ⅲ、Ⅳ期NSCLC 33 例,至今17 例可估价疗效,32 例可估价耐受性。中数年龄为58(33～73) 岁。进入时78 %为PS 0～1级,63 %为鳞癌,30 %腺癌,7 %为其他。21 %为不可手术的ⅢA 期,18 %为ⅢB期,58 %为Ⅳ期,3 %未明,但均为晚期,共用102 疗程,平均每人3 (1～6) 疗程。最少发生一次Ⅲ°白细胞减少者415 %。发生感染1 %疗程。Ⅲ°恶心呕吐仅见于15 %病人,为8 %周期。Ⅲ°便秘见于9 % ,未见Ⅲ°～ Ⅳ°外周神经病, Ⅲ°～Ⅳ°口炎见于9 %病人, Ⅲ°脱发见于611 %病人,其他不良反应少见。此研究中总有效率29 %(95 %可信限13 %～45 %) 。
