波兰的Paweicki M 等〔10〕与法国合作,报告NVB - DDP 治疗Ⅲ～ Ⅳ期NSCLC的疗效。NVB 用量比前略大,每次30 mg/ m2 ,最多用到8 疗程。从1995年2 月至1996 年2 月,共收治42 例,40例可估价疗效及耐受性。中数年龄61(45 ～ 75) 岁。7612 %在PS 0 ～ 1 级。6617 %为鳞癌、31 %为腺癌,213 %大细胞癌, 1314 %为不可手术的ⅢA 期,5417 %为ⅢB 期,31 %为Ⅳ期。应用了171 疗程, 每人平均415 (1 ～ 8) 疗程。1715 %病人有Ⅲ°～ Ⅳ°白细胞减少即11次发生。Ⅲ°感染率为715 %病人, Ⅲ°恶心呕吐仅见于315 %病人。811 %病人发生Ⅲ°便秘。Ⅱ°外周神经病见于811 %病人。Ⅱ°～ Ⅳ°脱发见于3214 %病人。其他不良反应少见。总有效率为4715 %。

法国的Delgado FM〔10〕报告用NVB30 mg/ (m2·W) 及DDP 120mg/ m2 在第1及29 天用, 每6 周重复, 与长春地辛(VDS) 3 mg/ (m2·W) ,用6 周然后2 周重复加DDP 相比。共612 例进入试验,用调整logrank 试验。结果NVB + DDP 与VDS + DDP 相比,中数生存期为40 周∶32 周( P = 0104) , 优于单用NVB ( P =0102) 。粒细胞减少在NVB + DDP 组明显多于其他2 组,但无临床后果。神经毒则在VDS + DDP 发生率较高。因而认为NVB + DDP 是对NSCLC 适用的方案,优于现用方案。为SWOG组ASCO1996 会议所证实,对不能用DDP 者改用NVB + 异环磷酰胺( IFO) ,在不同剂量下有效率25 %～60 %(中数生存40 (28～47) 周。NVB + 丝裂霉素(MMC) 亦有良好效果与可接受的毒性。

2. 2 　紫杉醇(Taxol ,Paclitaxel)〔11 - 14〕由短叶紫杉( Taxus brevifolia) 或红豆杉树皮提取,收得率较低。在体外对多种癌细胞株,在体内对多种瘤株及对人癌裸鼠移植瘤有抑制生长作用。作用机理是促使微管蛋白装配为微管但不解聚,使微管丧失功能,细胞不能分裂繁殖。

紫杉醇单药治疗初治的NSCLC4 组151 例中,28 例(1815 %) 有效,中数生存期3219 周。对经治病人3 组74 例中,9例(12 %) 有效。紫杉醇与DDP 联合3组66 例中,26 例(3914 %) 有效;另一组用低量紫杉醇(135 mg/ m2) 加DDP 有效率2615 % ,中数生存期9156 月,一年生存率3619 % ,高量紫杉醇(250 mg/ m2) 加DDP ,有效率3211 % ,中数生存期9199月,一年生存率3911 % ,二组无大差异。但均优于依托泊甙加DDP 的有效率1210 %。紫杉醇加卡铂(CBDCA) 的10组共306 例有128 例(4118 %) 有效。紫杉醇加ADM 12 例中33 %有效;加IFO的25 例中12 %有效;加依打曲沙、依托泊甙37 例中24 %有效。

2. 3 　紫杉特尔( Taxotere , Docetaxel ,Doc )〔15～20〕、属紫杉烷类, 从同类的Taxus baccata 针叶中提取巴卡丁(Bac2catin) ,经半合成紫杉特尔,它在体外小鼠细胞株P388、SVLRas4 纤维肉瘤及人Calc 18 乳癌、HCT 116 结肠癌、T24 膀胱癌、KB 鳞癌、N417 小细胞肺癌等均比紫杉醇为强,二药IC50 之比为113～1210倍,在体内紫杉特尔对B16 黑色素瘤效果优于紫杉醇。本药可使2 种乳癌MA16C及MA13C ,胰腺癌03 及肠癌消散。紫杉特尔对一系列人癌裸鼠移植瘤有抑制作用,乳癌MX - 1 ,黑色素瘤SK- MEL - 2 及若干肿瘤可完全退缩。

它比DDP 抗头颈癌HNX - 14C 及HNX- 22B 更有效。对人乳癌SKBR - 3 ,先给EdAM可对紫杉特尔有协同作用,此药还有放射增敏作用。在动物实验上,证明本药与失碳长春碱(NVB) 、VP16、5FU、MTX、CTX有协同作用。对P388 则本药与VLB 协同,对乳癌MA13C ,则本药与ADM协同。本药与5FU 及DDP 均无交叉抗药性, 与紫杉醇、VP - 16、VCR、ADM等有部分交叉抗药性,作用机理同紫杉醇。

临床上,对非小细胞肺癌(NSCLC)有效,有效率大多在21 - 38 %。单用紫杉特尔7 组257 例中79 例(3017 %) 有效。紫杉特尔+ DDP 3 组共63 例中25例(3917 %) 有效。

3 　拓扑异物酶Ⅰ抑制剂

1950 年代从中国东南部产的“喜树”的提取物中得出喜树碱。该碱能抑制拓扑异构酶Ⅰ,使DNA 单链继裂,抑制此酶可影响DNA 复制、转录、重组及染色体分离。寻找同类物的目的是要增加其水溶性及在保留抗瘤作用下减低其毒性。我国上海中科院药物研究所进行了大量喜树碱的抗癌研究,并发现了膀胱毒性较少的102羟基喜树碱,现国外有了几种衍化物:

3. 1 　依莲洛特肯( Irinotecan , CPT -11)〔21 ,22〕

为水溶性生物碱,对一系列肿瘤模型有效,其_竉穇__在体内可转变为有效代谢物SN38 (72乙基2102羟基喜树碱) ,在体外SN38 抗瘤作用优于CPT - 11 ;但在体内则CPT - 11 优于SN38。随剂量升高,AUC非线性升高,而血浆清除率(CLp)非线性下降。CPT- 11 以等量从胆汁或尿中排泄,SN38 则主要从胆汁中排泄。在软琼脂平皿扩散试验,CPT - 11对L1210 白血病及小鼠结肠癌30、胰腺癌03 及人结肠癌HCT8 及HCT - 116、胰腺癌Mia Paca 细胞株有抑制作用,且对实体肿瘤细胞株的细胞毒性较强。Bisery 等用小鼠体内模型证明静注CPT- 11 可抑制早期及晚期胰腺管腺癌03 ,5 鼠中3 例长期生存,5 小鼠中5 鼠均获CR。口服CPT - 11 对该癌亦有效。有效瘤株还有Glasgow 成骨肉瘤、Lewis 肺癌、B16 黑色素瘤及结肠腺癌38及51。

在肺癌细胞株H517 ,H460 ,PC10 及PC13 与药物接触72 小时,从IC50 来评__价认为SN38 加DDP 比之DDP + VDS 或DDP + VP16 为优。SN36 序贯地继以DDP比之二药同时用为优。在流式细胞仪上检查细胞动力学,认为SN38 可使细胞堆积于G- M期,这点不受DDP所影响。抗药株中将本药转变为活性的SN38 的羧酯酶活性降低,因此抗药性可能与活化酶较少有关。CPT11 单药治疗NSCLC 3 组共150 例中50 例(30 %) 有效。CPT11 与DDP 合用的4 组134 例中64 例(4718 %) 有效。