赵映　方渡　陈林明　陈绍俊

【摘要】　对乙酰氨基酚被认为具有较好的安全性而被广泛用于感冒引起的发热、头痛及各种疼痛的治疗,但大剂量使用易引起肝损害,因此对乙酰氨基酚的肝毒性机制及解毒制剂探索加以讨论。

对乙酰氨基酚(醋氨酚,商品名为扑热息痛, Acetamin2ofen,简称ACM)在被确定是非那西丁的活性代谢产物,得到广泛应用,是目前用于解热镇痛的OTC (Over2The2Counter,非处方)药物。在美国对乙酰氨基酚是消耗量最大的非处方类镇痛药(每年大约有1亿人次服用) ,有1 000多个品种;在我国对乙酰氨基酚也被广泛应用于成人和儿童的感冒发热、头痛以及其他疾病所致的发热和疼痛。美、英、日等国《药典》和《中国药典》均已收载此药,是全世界应用最广泛的药物之一[ 1 ]。但该药的过量使用和滥用引起的不良反应和严重的肝毒性已日益引起人们的关注。本文就扑热息痛的肝毒性做一综述,旨在更全面地了解扑热息痛的肝毒性研究进展。

1　肝毒性研究

对乙酰氨基酚过量或长期服用可引起肝脏损害、瘀胆型肝炎,严重者可致肝昏迷甚至死亡。1966年Davidson和Eas2tham首先报道对乙酰氨基酚引起肝坏死的案例。1998 ～2001年,美国研究人员对数家医院308例肝衰竭患者跟踪研究发现, 39%的急性肝衰竭病例与过量服用对乙酰氨基酚有关, 13%与其他特殊药物有关,只有12%与病毒性肝炎有关。

作者单位: 410007 湖南中医药大学,湖南省长沙市含浦镇湖南中医药大学药学院有机药化教研室在英国对乙酰氨基酚不但是引起中毒的常见因素,而且还是导致急性肝病患者肝移植失败死亡的相关毒性因素之一。在美国对乙酰氨基酚的中毒现象也不容忽视。肝损害至肝衰竭是此药最主要的不良反应。对乙酰氨基酚常用剂量< 2g/d,若大于4 g/d,可致肝损害,大于10 g/d可致死亡。因此美国食品药品管理局( FDA)要求生产厂家修改药品说明书,标明过量应用对乙酰氨基酚可导致肝脏毒性反应。111　扑热息痛的肝损害机制　目前APAP引起肝细胞损伤机制不明,逐渐成为医学界研究的重要课题。一般认为对乙酰氨基酚所引起的原发性肝细胞毒性主要是因为在药物的生物转化过程中产生毒性较大的自由基代谢产物N2乙酰2对2苯醌亚胺(NAPQ I) [ 2 ] 。90%～95%对乙酰氨基酚在肝脏代谢,主要与葡萄醛酸、硫酸及半胱氨酸结合。在24 h内以原形、葡萄醛酸、硫酸及半胱氨酸结合的形式从肾脏排泄[ 3 ]乙酰氨基酚进入人体后,小部分在细胞色素p450依赖的混合功能氧化酶的作用下,转化为活性中间代谢产物,该产物与肝脏大分子不可逆共价结合。如服用中毒剂量,产生大量毒物,肝中谷胱甘肽缺乏代谢物储积,引起细胞损害和肝坏死。Dixon等[ 4 ]研究证明口服对乙酰氨基酚后可引起血清丙氨酸转氨酶升高。Tredger[ 5 ]等研究大鼠体内含硫复合物与混合功能氧化酶的相互作用。近年的研究发现,对乙酰氨基酚的肝毒性机理还与氧自由基的产生与膜脂质过氧化有关[ 6 ] ,还能加速肝脏丙二醛(malondialdehyde,MDA ) 生成。

汪晖等研究对乙酰氨基酚对仔鼠谷胱甘肽S2转移酶的影响,表明对乙酰氨基酚90～150 mg/Kg能增加小鼠血清谷胱甘肽S2转移酶(GST)活性,降低肝微粒和肝匀浆GST水平。有学者认为是细胞内钙离子超载、脂质过氧化反应介导APAP的肝损伤[ 7 ] 。目前这方面的研究还在继续深入[ 8 ]。112　扑热息痛肝损害的危险因素　近年来,发现下列情况下,扑热息痛还会引起肝损害。①长期服用。1966年英国首先报告ACM引起肝中毒的病例,以后陆续有报告,无论临床还是实验研究都肯定大剂量ACM对肝的毒性作用; ②饮酒3杯以上服用扑热息痛。已证实慢性酒精中毒是扑热息痛肝损害的危险因素。这类患者即使服用治疗剂量的扑热息痛也可能造成严重的肝损害[ 9 ]。美国FDA告诫人们尤应警惕的是乙醇,如果饮酒3杯以上者,就不用服用乙酰氨基酚。

两者合用会损害肝脏,同时FDA还指令药品生产厂家在药瓶贴上“小心酒精”的警告。只要中等剂量的对乙酰氨基酚与乙醇同服即可发生肝中毒、甚至肝衰竭; ③将它与其他含有扑热息痛的头痛、感冒药以及别的药物混合服用。某些药物如异烟阱、奥美拉唑和抗抽搐药(如苯巴比妥、苯妥英钠和氨甲酰苯卓等)均为细胞色素P450系统的诱导剂。因此用这些药物可能增加扑热息痛的肝毒性。此外有肝脏疾病的人服用扑热息痛会造成严重的肝损害。