2 解毒制剂的探索
211 扑热息痛剂型的改变 自从发现对乙酰氨基酚的毒性以来,开始肝脏无毒性对乙酰氨基酚制剂的研究。目前主要在剂型上进行改善,由于扑热息痛的脂溶性结构,扑热息痛主要剂型为片剂和胶囊剂。美国药典22版收载的对乙酰氨基酚剂型有片剂、胶囊、冲剂、混悬剂等,复方试剂7种。而我国1990年版药典收载的剂型仅片剂1种。近年来对乙酰氨基酚剂型的开发发展迅速,单方和复方制剂已达40多种。ACM的新制剂有: 含ACM 布落芬复方药; 布洛芬与ACM, MgO /MgCO3 组成的3层片剂。ACM与奈丁美酮( 1:1)配伍的复方药,用于治疗感冒与流感。美国药典第23版1995新品种中,ACM分别与咖啡因、磷酸可待因、盐酸伪麻黄碱、布他比妥、阿斯匹林配伍的8个复方制剂,剂型有片、胶囊、口服液、栓剂。
212 保肝中药制剂的探索 近年来,研究发现很多中药有抗自由基损伤作用,对对乙酰氨基酚所造成的肝损伤具有保护作用。刘耕陶等和时京珍等分别研究无味子和乙酰胡椒乙胺(p iperoethyl acetylamine)对对乙酰氨基酚肝脏毒性的保护作用,结果表明:五味子可阻止对乙酰氨基酚的活性中间产物与肝GSH的结合,还可改变对乙酰氨基酚在肝微粒的代谢途径,使活性中间产物减少而起保护作用;乙酰胡椒乙胺可降低对乙酰氨基酚所致的小鼠血清转氨酶的升高,阻止肝内GSH下降,增加细胞色素P450含量,对对乙酰氨基酚中毒小鼠有明显的肝脏保护作用。戴博、宋妍等研究发现高山红景天能有效地降低大剂量对乙酰氨基酚造成的小鼠死亡率,提示高山红景天具有保肝作用。高山红景天具有抗氧化剂作用,可清除自由基,防止过剩自由基对细胞内核酸、蛋白质酶系及脂质等形成破坏性改变而导致基因表达失控,能预防和抑制肿瘤细胞的生长增殖,有一定的保肝作用。此外阿魏酸,水飞蓟素、黄皮叶、黄芪总黄酮、乙酰紫堇灵等具有良好的抗对乙酰氨基酚所致肝组织损伤作用。因此对乙酰氨基酚制剂中是否加入中药制剂将作进一步研究。
213 对乙酰氨基酚的分子改造探索 在扑热息痛分子中引入基团,保持其疗效基本不变,提高原药的水溶性是扑热息痛分子改造的主要研究方向。经过水溶性结构修饰后的前体药物吸收快,起效快,在肝脏内不需要与硫酸,葡糖醛酸结合代谢, P450氧化酶系统也来不及与其作用,便可很快通过肾小球自尿中排泄。由于水溶性前体药物在肝脏内代谢快、积累少,可显著减轻肝脏对药物代谢的负担。开发出扑热息痛前体药物具有良好前景。1987年文献报道合成扑热息痛二乙胺基醋酸酯盐酸盐( Propacetamol PRH) ,该品显示出奏效快、耐受性好、无成瘾性、应用范围广等特点。在国外主要在化学结构上进行改造, 1995年美国施贵宝公司成功研制出盐酸丙帕他莫( Pro2Bufferin 122) ,为ACM的一种水溶性前体药物,剂型为粉针剂。在国内兰州医学院李天锡等又合成与PRH相似的新衍生物APA和APD,药理实验表明,这些药易溶于水,注射给药快,具有明显的解热镇痛作用。中国药科大学李雯、刘宏民等合成对乙酰氨基酚葡萄糖苷及其类似物,糖苷化反应增加原药的水溶性和导向性。综上所述,近年来对扑热息痛及其衍生物进行多方面的基础药理研究,已取得一定成果。也由于其分子结构简单,仍有继续改造的前途,以增强疗效、扩大疗效范围和降低肝毒性。如APA和APD的合成和应用是扑热息痛分子改造的一种有益尝试,并已取得良好效果,但对扑热息痛酯类衍生物的分子改造及构效关系尚有待深入研究。笔者认为经过适当改造,合成并筛选出生理活性更好,用途更广且毒副反应低的扑热息痛酯类衍生物应用于临床是很有前景的。
参考文献
[ 1 ] 金慧萍,李中东,焦正. 对乙酰氨基酚的不良反应与合理使用.药物不良反应, 2004, 1 (27) : 1.
[ 2 ] Bernhard H, Lauterbury 1Early disturbance1 of calcium transloca2tion across the p lasma1 membrane in toxic liver injuny J . Hepatology, 1987 , 7: 1179 21184.
[ 3 ] Forrest JA, Clements JA, PrescottLF. Clinical pharmacokinetics ofparacetamol. 1982, 7 (2) : 932107.
[ 4 ] DoxonM F, FulkerMJ, Walker BE, et al. Serum transam inaselevels after experinent paracetamol in duced hepatic necrosis. Gut,1975, 116: 800.
[ 5 ] Tredger JM , Sm ith HM , DavisM , et al. In vitro interactions ofsulfur2containing compoundsw ith the hepaticmixed2f unction oxi2dase system inm ice: effects on paracetamol activation and covalentbinding. Toxicol A pp l Pharm acol, 1981, 59 (1) : 1112124.
[ 6 ] Rosen GM , SingletaryWV, Rauckman EJ, et al. Acetam inophenhepatotoxicity. B iochem Pharm acol, 1981, 32: 2053.
[ 7 ] 汪晖. 1对乙酰氨基酚对小鼠谷胱甘肽S2转移酶活性的影响中国药理学报, 1993, 14: 41244.
[ 8 ] Shayiq RM. Repeat exposure to increm ental doses of acetam ino2phen p rovides p rotection against acetam inophen2induced lethalityin mice: an exp lanation for high acetam inophen dosage in humanswithout hepatic injuey. H epatology, 1999, 29 (2) : 4512463.
[ 9 ] Lukasic GM, Klimaszy KD Alcohol2paracetamol syndrome: clinicalissues. Przegl Lek, 2002, 59 (425) : 381.
