5　CGRP与胃肠内分泌细胞

胃泌素主要由胃窦及小肠上部粘膜的G细胞分泌,中枢神经系统的延髓迷走神经背核也含有胃泌素。胃泌素是胃酸分泌的主要调节激素,在壁细胞、ECL细胞中有胃泌素受体,胃泌素通过直接刺激壁细胞的胃泌素受体而刺激壁细胞分泌胃酸,也间接通过ECL细胞的胃泌素受体刺激ECL 细胞释放组胺,组胺再以旁分泌方式激活壁细胞H2 受体而使之泌酸。胃泌素也增加胃肠道的运动,使胃、肠、胆囊的收缩作用加强。此外, G细胞是主细胞、ECL细胞、肠神经丛神经纤维之外的第4个胃内组胺来源。胃内pH升高、进食、胃内压上升、迷走神经及粘膜神经丛介导的兴奋可使G细胞分泌胃泌素增加,胃内酸度增高、生长抑素等其他胃肠激素刺激、交感神经兴奋则可抑制胃泌素的分泌。生长抑素是与胃泌素功能相拮抗的一个肽类激素,在体内分布十分广泛,存在于下丘脑、脑的其他部位、外周神经、胃肠道等处。在消化系统,生长抑素由D细胞分泌,主要分布于肠壁神经丛、胃、胰腺。生长抑素对消化系统的生物学作用主要是抑制,其可抑制胃、肠、胆囊的蠕动,抑制粘膜细胞的增生,减少胃肠道壁血流量,抑制胃酸、胃蛋白酶、肝胆汁、小肠液的分泌,抑制胃泌素等各种胃肠激素的分泌,减少小肠对水、电解质、葡萄糖、氨基酸、甘油三酯的吸收。交感神经兴奋和迷走神经兴奋分别抑制和刺激D细胞对生长抑素的分泌。胃泌素对胃内生长抑素分泌具有独特的区域性调节作用,在一些物种的胃D细胞中检出了胃泌素受体,胃泌素可直接作用于D细胞而刺激生长抑素分泌。实验^{[ 21, 22 ]}证明大鼠应激性溃疡发生时,伴有血清生长抑素的降低和胃泌素的升高。胃泌素与生长抑素的平衡与稳定与胃肠功能密切相关。胃缺血再灌注造成的早期急性胃损伤及接下来3 d形成的慢性胃溃疡伴有胃的微循环障碍和高胃泌素及胃粘膜CGRP的抑制^{[ 23 ]} 。降钙素基因相关肽受体在胃粘膜的分布主要在幽门部的胃粘膜上皮细胞。实验证明^{[ 24 ]} CGRP受体在大鼠胃粘膜的D细胞表达,调控生长抑素的产生和分泌。在培养的胃内分泌细胞, CGRP能够增强生长抑素的表达,抑制组胺和胃泌素的分泌。我们的实验亦证明CGRP能够降低胃窦部粘膜G细胞及胃泌素表达、上调D细胞和生长抑素的表达,对急性胃粘膜损伤有明显的保护作用。

6　CGRP与神经内分泌免疫网络

体内胃肠道是唯一一个由中枢神经、肠神经和自主神经共同支配的系统,正是在这种复杂而精细的调控下,使得胃肠道能正常进行对内外环境的适应性活动,以完成其生理功能。而其中任何一个环节出现异常,都会引起胃肠功能或结构的损害而产生疾病。神经系统对胃肠运动的调控通过3个层次相互协调作用来实现。第1层次是肠神经系统的局部调控;第2层次是位于椎前神经节,接受和调控来自肠神经系统和中枢神经系统两方面的信息;第3层次是中枢神经系统,由脑的各级中枢和脊髓接受内外环境变化时传人的各种信息,经过整合,再由植物神经系统和神经2内分泌系统将其调控信息传送到肠神经系统或直接作用于胃肠效应细胞。CGRP广发分布于中枢神经系统和胃肠道的壁内神经丛,是脑肠轴发挥作用的主要中介之一,能从整体水平上调节胃肠激素的分泌。同时,胃肠道的大量神经纤维中含有CGRP样免疫活性物质,它与胃肠道免疫细胞密切接触。辣椒素敏感的感觉神经细胞纤维受刺激后释放CGRP,后者提高胃粘膜组织中PGI2、PGE2 水平从而抑制中性粒细胞的活化。近年来的研究表明胃粘膜内肥大细胞作为一特殊的细胞群体,在胃肠道炎性反应疾病的发生发展中起着重要的作用。正常人胃粘膜中肥大细胞数量较少,且肥大细胞要通过释放颗粒中的生物活性物质才能发挥其生理功能。其释放的致炎细胞因子、血小板活化因子和白介素会影响炎症过程^{[ 25 ]} 。研究^{[ 26 ]}发现慢性胃炎患者肥大细胞脱颗粒现象明显。应激状态下感觉神经末梢的兴奋及轴索反射的触发刺激炎性细胞分泌并释放神经肽^{[ 27 ]} ,这些神经肽的释放,尤其是SP等促炎肽类的释放,促进了淋巴细胞的增殖,也刺激巨噬细胞释放炎症介质、肿瘤坏死因子和更多白细胞聚集,加剧了炎症反应程度。在免疫系统和神经内分泌系统之间存在着直接的双向交流,肥大细胞在这两个系统中起信息传递作用。

我们的实验研究发现, CGRP能够抑制肥大细胞的脱颗粒,减少组胺等炎症介质的释放,在减轻胃肠炎症反应方面起着重要的作用。随着对神经2内分泌系统和免疫系统之间相互作用、相互依赖复杂关系的深入研究,已有大量实验证实,神经内分泌与免疫系统之间存在双向调节作用。神经系统通过神经递质、众多的内分泌激素和细胞因子以及广泛的外周神经突触,共同调控免疫系统的功能;免疫系统则通过免疫细胞产生的多种细胞因子和激素样物质反馈作用于神经内分泌系统。神经、内分泌、免疫三大系统相互联系,相互制约,构成复杂的神经内分泌免疫网络(NE I) ,在整体水平调节、维持胃肠的正常生理机能。

7　结语

CGRP是一种在脑和胃肠都有分布的神经肽类物质,具有多种生物学作用。它能够从抑制胃酸的分泌、增加胃粘膜血流、减缓胃肠运动、抑制炎症反应、拮抗自由基损伤及调节胃肠激素的分泌等方面保护胃肠道功能。研究CGRP对胃肠的作用及其与胃肠道各种内分泌细胞和免疫细胞的关系,对各种应激性胃肠损伤的治疗有重要意义。

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