崔春红(综述) 　殷彦君(审校)

滨州医学院组织学与胚胎学教研室　滨州市　256603

雌激素是一种促进雌性生殖器官的成熟和第二性征发育并维持其正常功能的女性激素,属于类固醇类激素,主要由卵巢合成、分泌。女孩进入青春期后,卵巢开始发育,同时分泌雌激素。另外,妊娠时,胎盘可分泌部分雌激素,肾上腺皮质和睾丸也分泌少量雌激素。人体的雌激素主要为雌二醇,雌二醇为18碳类固醇,具有酸性。血中70%雌二醇与性激素结合球蛋白( SHBG)结合, 25%与血浆白蛋白结合,其余为游离型;雌二醇主要在肝降解,雌三醇是雌二醇主要代谢产物。这些代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合,随尿排出体外。

雌激素主要的作用是促进女性生殖器官的发育和副性征的出现,并维持在正常状态。研究表明,雌激素对免疫系统也有调节作用,两性在免疫应答和对一些自身免疫性疾病的易感性方面存在着差异,而且更年期后女性对某些疾病易感性也有变化。雌激素对免疫系统的影响日益受到研究者的关注。雌激素影响T、B 等免疫细胞及细胞因子的水平而影响免疫系统的功能。

1　雌激素对T细胞功能的影响

1. 1　雌激素对T细胞的影响　胸腺是雌激素作用于免疫系统的主要靶器官,青春期后的胸腺退化主要是由于胸腺组织暴露于高水平的性激素微环境中所致。青春期由于雌激素水平的提高,胸腺开始缩小,雌激素可降低胸腺素的分泌,降低胸腺和T细胞的再生,使细胞介导的免疫活性下降[ 1 ] 。对动物的实验研究表明,用雌激素处理可以使胸腺发生萎缩,而性腺切除则可以使萎缩的胸腺逆转,即导致胸腺增大及未成熟的T 细胞数目增多[ 2 ] 。这些都充分说明了雌激素对胸腺中T细胞发育和维持起作用。有研究认为雌激素诱导的胸腺萎缩,其原因可能为: ①细胞凋亡或坏死增加; ②细胞增殖减弱; ③从骨髓中流入的干细胞减少; ④从胸腺进入外周血的细胞比率增加[ 3 ] 。

成熟T细胞按其表型主要分为CD4+ 、CD8+ T细胞, CD4 +细胞主要为辅助性T细胞( Th) ,能促进T细胞、B 细胞等免疫细胞的增殖与分化; CD8+ 细胞主要是抑制性T细胞( Ts) ,具有免疫抑制作用,这两个细胞亚群共同维持机体的免疫平衡。Scah2anden等[ 4 ]认为Th细胞与Ts细胞之间的平衡可通过CD4+ 与CD8+ 细胞间的百分比来表达, CD4+ /CD8 +可以作为衡量病人免疫抑制程度的指标。吴静等[ 5 ]研究发现,卵巢切除大鼠外周血中CD4+ 、CD4 + / CD8+ T细胞的表达较假手术组明显降低;给予雌激素治疗后CD4+ T细胞的表达较卵巢切除组明显增加。Leposavic等[ 6 ]深入研究雌激素作用的淋巴细胞亚型时发现,性腺切除后,低雌激素水平使CD4 + 、CD8+ T细胞受体alpha beta (CD4+ 、CD8+ 、TCRαβ) 2T细胞比例增加,并且伴随着TCRαβhigh细胞亚类增加。切除性腺后用雌激素治疗可以使CD4 - CD8 + TCRαβ- 、CD4 - CD8+ TCRαβlow 和CD4 - CD8- TCRαβ- T细胞相对数目减少。雌激素增加绝大多数成熟胸腺细胞, 包括CD4- CD8-TCRαβhigh,而后者据信是可以接纳自身反应性细胞克隆,这也解释了雌性中高的自身免疫性疾病发病率的原因。Srikarth用genistein这种雌激素类物质作用时,发现胸腺重量和细胞数目减少,并且指出这种减少是由于CD4+ CD8- 和CD4+ CD8+ T细胞凋亡增加所致[ 7 ] 。姚根宏等[ 8 ]发现,雌激素对细胞免疫力有抑制作用,其抑制效应有剂量和时间依赖性。雌激素促凋亡或抑制凋亡的效应反映了研究用雌激素浓度、作用方式、作用途径以及动物性别等因素不同。还有研究发现雌激素类物质可以抑制胸腺上皮细胞产生的胸腺素α,而胸腺素α对T细胞免疫起促进作用[ 9 ] 。

1. 2　雌激素影响T细胞功能的机制

1. 2. 1　直接作用于胸腺T细胞:研究发现雌激素能显著抑制PHA活化的重症肌无力(myasthenia gra2vis,MG)患者胸腺T细胞增殖,尤其是CD4+ CD8+双阳性胸腺T细胞明显减少,而CD8+细胞比例相应增加。说明雌激素主要作用于双阳性胸腺T细胞,与Mor等报道雌激素受体主要存在于双阳性胸腺T细胞一致。

1. 2. 2　通过胸腺上皮细胞间接影响胸腺T细胞发育:雌激素通过胸腺微环境( Thymic microenviron2ment)在胸腺T细胞的发育分化中起着重要的调控作用[ 10 ] 。而胸腺上皮细胞及其分泌的胸腺素( thy2mosin)和胸腺生成素( thymopoietin)是构成胸腺微环境的主要成分,且胸腺素和胸腺生成素均能促进胸腺T细胞的分化。雌激素可能通过雌激素受体( estrogen recep tor, ER)机制直接调节胸腺上皮细胞产生的胸腺激素[ 11 ] 。已知胸腺上皮细胞中广泛表达ERα[ 12 ] ,暴露于雌激素后,胸腺上皮细胞表达ER增多,雌激素结合ER而诱导胸腺上皮细胞的正常形态和功能发生改变,胸腺素和胸腺生成素分泌减少,胸腺微环境遭到破坏,进而导致胸腺T细胞发育障碍[ 13 ] 。

1. 2. 3　通过Fas/FasL 系统介导:Mor等[ 14 ]研究发现雌激素使胸腺细胞数量减少,而FasL 表达增加。Fas/FasL系统是T细胞凋亡的主要途径之一,雌激素诱导胸腺退化可能是由Fas/FasL 系统介导的。Mor等研究发现,卵巢切除雌性大鼠给予雌激素治疗后,胸腺T细胞和胸腺基质细胞都表达ERα和ERβ, ER主要在CD4+ CD8 +双阳性T细胞中表达;胸腺体积减小,细胞数量减少, FasL 表达增多。由此可推测雌激素诱导的胸腺萎缩是由雌激素诱导FasL表达来介导的。

1. 2. 4　通过其他细胞因子介导:胸腺生长和T细胞分化依赖于胸腺激素的分泌,尤其是胸腺素。生长激素(growth hormone, GH)通过刺激IGF21来刺激胸腺生长[ 15 ] 。可能通过已知的IGF21对胸腺素产生的直接刺激作用。GH / IGF21轴和胸腺细胞数间的直接关联性已在多种情况下得到证实,如GH缺乏性侏儒小鼠和环孢菌素2A诱导胸腺退化。值得注意的是,有研究发现ERα无表达小鼠血清中IGF21水平低于同窝ERα表达小鼠[ 16, 17 ] 。ERα2小鼠胸腺细胞表现型的改变也可以用IGF21产生减少来解释。胎儿胸腺器官培养时阻滞IGF21可增加CD4+ CD8+双阳性细胞的比例。所以, ERα2小鼠胸腺生长减小和T淋巴细胞表现型的变化都可以用IGF21的低水平表达来解释。血清IGF21 水平和CD4+ , CD8+ 单阳性和CD4+ CD8+双阳性细胞间的关系提示这种激素在胸腺T细胞成熟过程中的作用。