2　雌激素对B细胞功能的调节

2. 1　雌激素对B细胞发育的影响　Smithson[ 18 ]发现,先天性性腺机能发育不良的雌性鼠其B淋巴细胞前体明显增加,这些鼠给予雌激素替代治疗后B细胞系前体数量下降,然而那些实行性腺切除术的鼠B细胞前体轻度增加。这些研究表明,雌激素对B淋巴细胞有负调节作用。但另有研究表明雌激素可促进系统性红斑狼疮患者体内自反应性B 淋巴细胞的存活和活化[ 19 ] 。雌激素在这些研究中对B细胞的作用不同,可能与实验动物、雌激素作用环境及B细胞发育阶段不同有关系,具体机制有待进一步深入研究。B 细胞上存在雌激素受体,这说明B细胞是雌激素的靶细胞。最近的研究表明雌激素通过直接作用和对骨髓干细胞间接作用来影响B 细胞发育。雌激素对B细胞的作用机制: ①雌激素可以克服免疫耐受,使自身反应性B 细胞增加; ②雌激素改变细胞因子来诱导B细胞活化; ③雌激素可以使活化的B细胞凋亡减少[ 20 ] 。

2. 2　雌激素对抗体产生的影响　既然雌激素影响B细胞发育、存活和活力,则其必然会对抗体的生成也有影响。IgG主要由脾脏、淋巴结中的浆细胞合成和分泌, IgG是血清中最主要的抗体成分, IgG具有激活补体、调节吞噬、抗体依赖的细胞毒作用(ADCC) ,以及结合葡萄球菌A 蛋白( SPA)作用。有研究表明,雌激素可以非特异性提高IgG水平。研究发现青春期前性腺切除或者注入雄激素并不能使自身抗体的产量增加,而注入雌激素则明显增加自身抗体的产率和产量,这些结果说明雌激素是诱导抗体增加的原因。沈苏南等[ 21 ]研究发现,生理浓度的雌二醇可下调血清中IL26、TNF2α,提高血清中IgG水平,对免疫系统有调节作用。

对雌激素刺激抗体产生的机制研究表明,雌激素抑制T细胞活力,因为抑制性T细胞可以阻止B细胞产生抗体。所以,如果抑制性T细胞功能被抑制了,将对B细胞成熟和产生抗体起促进作用。或者雌激素抑制雌鼠辅助性T细胞的发育和成熟,而辅助性T细胞可以辅助B 细胞成熟抗体,因此,在辅助性T细胞缺乏而抑制性T细胞存在的条件下,B细胞产生抗体的功能也被下调了[ 22 ] 。

3　雌激素对NK、单核/巨噬细胞的影响

3. 1　雌激素对NK、单核/巨噬细胞功能的影响NK、单核/巨噬细胞是免疫体系中重要的免疫效应细胞,具有非特异性直接清除各种异物、杀伤病原体和肿瘤细胞的功能。张修武等[ 23 ]发现,雌激素能直接作用于巨噬细胞的雌激素受体,激活蛋白激酶C并合成新的蛋白,从而诱导小鼠腹腔巨噬细胞凋亡。

有研究报道雌激素可增强单核吞噬细胞系统功能,增强巨噬细胞的吞噬作用[ 24 ] 。而袁文丹等[ 25 ]研究发现,雌激素具有免疫增强和免疫抑制双重功效,随时间、剂量大小有变化,在较高剂量,雌激素可引起腹腔巨噬细胞吞噬功能抑制,该作用随时间延长而增强,低剂量时,雌激素可增强腹腔巨噬细胞的吞噬功能。

3. 2　雌激素对细胞因子的影响　NK、单核/巨噬细胞亦通过产生许多细胞因子来调节免疫功能,这些细胞因子中主要有IFN2γ、TNF2α和IL21等。

3. 2. 1　对IFN2γ的影响: IFN2γ在免疫稳态的维持方面发挥重要作用,因为它们可以调节免疫系统中主要细胞功能。Karpuzoglu等[ 26 ]研究雌激素对淋巴细胞和胸腺淋巴细胞产生IFN2γ作用时发现雌激素可以上调IFN2γmRNA的表达水平,从而促进IFN2γ的分泌。绝经期后给予雌激素替代治疗,随雌激素水平提高,产生IFN2γ的细胞数目也增加,间接促进IFN2γ的合成、分泌。这些结果说明雌激素对IFN2γ有正调节作用。

3. 2. 2　对TNF2α的影响:在TNF2α的研究中发现,雄性动物或卵巢切除的雌性动物在大面积烧伤时及伤后12 h皮下注射雌二醇能明显降低烧伤引起的血清TNF2α等炎性因子的升高[ 27 ] 。张晓华等[ 28 ]研究发现,雌激素可降低血清中TNF2α、IL26、IL28 的浓度。Schafer等[ 29 ]发现雌激素作用于女性SLE病人刺激外周血单核细胞产生TNF2α的量比正常人低得多,雌激素还可以诱导乳腺癌细胞中TNF2αmRNA和蛋白质的表达并且有剂量依赖效应。

3. 2. 3　对IL21的影响: IL21是一种由单核/巨噬细胞产生的多肽,参与调节许多炎症和免疫反应。IL21影响人体内激素合成细胞生成激素的量,而IL21的生成也受多种激素的影响。研究表明人外周血单个核细胞产生的IL21可被雌激素抑制,且有时间和剂量效应关系。

总而言之,雌激素是一种重要的免疫调节因子,对免疫系统的调节作用日益受到人们的重视。随着对雌激素和免疫细胞间关系的深入认识,雌激素将得到更加广泛、合理的应用。