陈玲综述李旭审校      西安交通大学医学院第一附属医院肿瘤科( 西安市710061)

摘要膀胱癌发病率逐年增高且易复发, 如能早期诊断, 早期治疗, 患者生存状况将会明显改善。目前用于临床膀胱癌检测的肿瘤标记物的研究主要集中在NMP22、Survivin、HA- HAase、BTA, UBC、TLMA、CD44V6、L- selectin、MCM5、p27、MSI、FB/FDP、VEGF、BGA、integrin、centrosome 等。对于不同发展阶段或不同类型的膀胱癌, 单一肿瘤标志物检测的灵敏度有不同程度的差异。它们最有价值的潜在作用是监测膀胱癌复发和筛查有膀胱刺激征和血尿的患者, 并且几种肿瘤标志物的合理联合应用将成为诊断膀胱癌的有效工具。

关键词膀胱肿瘤肿瘤诊断肿瘤标记生物学

Advancements in Bladder Cancer Marker sCHEN Ling1, LI Xu2Corresponding author: LI Xu, E- mail: lixu56@mail.xjtu.edu.cn1Oncology  Department, The First Hospital of Xian Jiaotong University, Xian 710061, China2Medical Laboratory, The First Hospital of Xian Jiaotong University, Xian 710061, ChinaBladder cancer is a common type of tumor in the urinary system. Its incidence has been increasing and it has a highrate of recurrence. If patients with bladder cancer can be diagnosed and treated in the earliest stages, the survival rate canbe improved. Current research in this area is mainly focused on NMP22, Survivin, HA- HAase, BTA, UBC, TLMA,CD44V6, L- selectin, MCM5, p27, MSI, FB/FDP, VEGF, BGA, Integrin, and centrosomes. These standard tumor markershave different sensitivities for bladder cancer of different stages or types. These markers are helpful for monitoring bladdercancer recurrence and for screening patients with irritation symptoms of the bladder and haematuria. Combinations of some of these tumor markers are valuable for the diagnosis of bladder cancer.
Keywords Bladder cancer; Neoplasm; Diagnosis; Tumor marker; Biological

膀胱癌为我国泌尿系统中最为常见的恶性肿瘤。肿瘤标记物检测是无创性、易行性的检测膀胱癌的方法。本文对目前正在或有可能用于临床上膀胱癌检测的肿瘤标记物的研究作一概述。

1 核基质蛋白22 ( nuclear matrix protein22,NMP22)

细胞核形态改变部分是由于核基质改变造成的。膀胱癌细胞内的NMP22 至少比正常细胞高25倍, 而且这些物质在细胞凋亡时以19- 300KD 裂解片断或复合体的形式释放到尿液中。对经尿道膀胱肿瘤切除术( TURBt) 患者进行膀胱镜复查的同时进行NMP22 检测表明, 进行尿液NMP22 检测可预测膀胱癌的复发^[1] 。

2 Survivin

IAP ( inhibitor of apoptosis protein) 基因—Survivin的表达具有细胞周期依赖性, 仅在G2 /M期表达。Survivin 与抑制细胞凋亡、细胞周期调控、肿瘤血管形成、肿瘤细胞耐药等有关^[2] , 根本机制为Survivin可通过多种调控机制, 直接或间接抑制Caspase家族因子活性而发挥抗凋亡作用。Smith 等^[3]最先应用简单的一步法抗体反应的Bio- Dot 微滤过检测系统检测尿中存活素, 同时用RT- PCR 和Westernblot 验证, 结果44例膀胱肿瘤患者中存活素表达均阳性, 敏感性为100%, 特异性为95%。

3 透明质酸与透明质酸酶(Hyaluronic acid andHyaluronidase , HA- HAase )

膀胱癌患者尿液中透明质酸片段的分子量大小随肿瘤分级的变化而变化, 透明质酸片段越小, 肿瘤分级越高。研究表明, 肿瘤细胞能激活基质成纤维细胞合成高水平透明质酸, 多数膀胱癌患者尿透明质酸水平在500ng/mg 尿蛋白以上。不管肿瘤级别高低, 平均透明质酸水平都增高3～7 倍, 而透明质酸酶仅在较高级别膀胱癌才增高4～7 倍。透明质酸试验对各级别膀胱肿瘤的敏感性相似。提示其为检测低级别膀胱癌的一个可靠的非侵入性方法, 透明质酸酶试验则更多表明肿瘤为中度或高度恶性。透明质酸对G1 级膀胱癌较敏感, 而透明质酸酶对G2、G3 级肿瘤更敏感。单独透明质酸试验和透明质酸酶试验敏感性及特异性均在84%～92%。二者联合试验敏感性更高, 且对各期膀胱癌有相同的敏感性。用HA- HAase 监测膀胱癌复发的研究显示, 有40%～60%的阳性检出病例在3～6 个月后复发, 因此, 有膀胱癌病史的患者HA- HAase 试验阳性可能是病情将复发的一个征兆。

4 膀胱肿瘤抗原( bladder tumour antigen, BTA)

BTA 是膀胱肿瘤生长过程中释放进入膀胱中的复合物, 与肿瘤的阶段与分级有关。改良BTA 试验包括两种: 免疫印迹试验和BTA TRK 法, 可检测人补体因子H 相关蛋白, 在体内仅由人膀胱肿瘤细胞产生, 其结构和功能与人补体因子H 相似, 可干扰补体途径从而阻断宿主对外来或异常细胞的溶解, 使肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的攻击而形成生长优势。

5 人膀胱癌抗原(Human urinary bladder cancerantigen, UBC)

UBC 实质为膀胱肿瘤来源的细胞角蛋白片段8和18^[4] 。细胞角蛋白(CKs) 是一类蛋白质的多基因家族, 在体内形成不溶于水的中间片段, 该片段具有上皮来源的细胞特异性。从不同的上皮组织里, 存在20 种不同的CKs, 进一步可分为1 型(CK9- 20) 和2型(CK1- 8) 。细胞角蛋白是上皮分化的标志, 而且通过一种特异的细胞角蛋白的表达, 可确定一种细胞类型。在尿液中存在正常尿路上皮来源的和尿路上皮肿瘤来源的特异的细胞角蛋白片段, 因此可作为膀胱肿瘤的潜在瘤标。Gacci 等^[5]报道UBC 与膀胱癌的早期复发有关。