2 病因研究进展

2.1 电离辐射电离辐射是迄今为止甲状腺癌最明确的危险因素〔2〕。切尔诺核事件后, 辐射地区儿童甲状腺癌发病率上升, 而Di 等〔16〕调查了该事件后处理核废料的工作人员, 发现接受辐射后成人此癌发病率也有上升, 因此认为辐射致癌效应无年龄差异。另外以前多倾向于否认放射性碘( 131I) 与甲状腺癌有关, 但Cardis 等〔17〕发现切尔诺贝利核事件中大部分辐射来自131I, 他们研究了1998 年以来276 例甲状腺癌患者( 他们在核事件发生时年龄小于15 岁) , 并估计这些患者接受131I 辐射的剂量, 研究结果认为儿童时期131I 辐射会增加甲状腺癌发生危险, 并与剂量成一定相关性, 辐射剂量在1.5～2.0 Gy 时两者呈线性相关。瑞典国家流行病学中心调查发现, 职业接触电离辐射如X 线的女性甲状腺癌发生率明显升高〔18〕。美国学者Baker 等〔19〕研究发现从1990 年以来随计算机X 线断层扫描(CT) 使用增加, 甲状腺癌发生率增加, 特别是女性, 因此认为甲状腺癌发生可能与CT 使用相关。

2.2 碘摄取异常有资料显示甲状腺癌的发生与碘摄取量有关, 缺碘和高碘地区的甲状腺癌发生率均明显高于碘正常地区,碘摄取量高低不同与甲状腺癌组织学类型相关: 碘缺乏地区的FTC 发病率高; 碘充足地区的PTC 发病率高。希腊一项调查发现, 出生于碘充足地区的人群PTC 发生率84%, 明显高于缺碘地区出生人群PTC 发生率74%〔20〕。我国1996 年采取食盐加碘措施后, 虽然总发病率维持不变, 但PTC 发病率明显上升, FTC明显下降〔21〕。缺碘和辐射同时存在更促进甲状腺癌的发生,Cardis 等〔17〕报道, 切尔诺核事件以后, 缺碘地区儿童甲状腺癌风险比其他地区高3 倍, 并且该地区的PTC 与碘充足地区相比预后较差, 可能与低碘有关, 接受辐射之前或之后补碘可以降低核事件后碘缺乏地区甲状腺癌发病率。

2.3 甲状腺自身免疫性病变有资料显示, 甲状腺的自身免疫与甲状腺癌可能有一定关系。Graves 病属甲状腺自身免疫性病变, 可能为甲状腺癌的诱发因素之一, 有学者发现有Graves 病史的甲状腺结节患者发生甲状腺癌的风险高于无甲状腺疾病史的结节患者〔22〕。一些资料也显示甲状腺淋巴瘤是在桥本甲状腺炎(HT) 的基础上发生的, 可能为抗原慢性刺激导致淋巴滤泡中心细胞恶性增生所致。Larso 等〔23〕调查发现HT 患者发生甲状腺癌的可能性为一般人群的3 倍, 同时发现HT 和甲状腺癌病变区域磷酸化Akt、AKt1、AKt2 表达均高于周围正常组织, AKt 为磷脂酰肌醇- 3 激酶( PI3K) 的活性标志物, 因此认为在HT 中可能通过PI3K/AKt 途径促进分化甲状腺癌的发生。Boi 等〔24〕为甲状腺自身免疫病变和甲状腺癌的相关性提供了间接证据, 在590 例甲状腺结节患者中, 抗甲状腺抗体(ATA) 阳性患者197 例, ATA阴性患者393 例, 细胞学检查结果为可疑恶性者分别占两组患者18.8%和9.2%, 两组差别有统计学意义; 多因素回归分析也显示, 不论患者的年龄﹑性别, ATA 阳性为可疑恶性细胞学检查结果的危险因素, 但二者关系还需进一步从组织学方面加以证实。

2.4 TSH 及其受体有不少资料表明TSH 是甲状腺肿瘤的促发因素, 长期TSH 分泌过多, 促进cAMP 的合成, 激活cAMP 依赖性蛋白激酶信号传导系统,同时促进表皮生长因子( EGF) 介导的细胞增殖, 减少转化生长因子β1( TGF- β1) 产生, 从而刺激甲状腺细胞生长, 使发生肿瘤危险性增加。而临床上早就发现抑制TSH 的药物能降低甲状腺癌的复发率, 更说明了TSH 对该癌发生的促进作用。Hishinuma 等〔25〕报道日本甲状腺球蛋白基因突变患者甲状腺癌发生率高, 此类患者甲状腺激素合成障碍, TSH 长期反馈性分泌增加导致甲状腺代偿性增大, 在这些因甲状腺肿大而手术的11 例患者中, 有7 例被发现患甲状腺癌。在碘缺乏时, TSH 分泌也增多, 滤泡细胞对其反应增加, 促进肿瘤形成。而TSH 受体基因突变后的TSH- R V509 可使cAMP 产量较基础值增加2.8 倍, TSH 受体自发激活, 促进FTC 发生〔26〕。

2.5 雌激素许多调查发现生育期妇女甲状腺癌发病率明显高于男性, 因此认为甲状腺癌为雌激素依赖性疾病。已有很多研究表明, 甲状腺癌组织中有雌激素受体( ER) 的表达, 一些学者认为雌激素本身为一种促癌物, 近年有体外试验发现随着雌激素的增加, ER 阳性的PTC 原代培养细胞发生增殖反应增强, 因此认为雌激素可能为促发女性甲状腺癌的重要因素。Lee 等〔27〕研究发现绝经期前女性PTC 患者尿中2- 羟雌激素( 2- OH E1) 显著高于正常女性, 而其余雌激素代谢物与正常女性相比无显著差异, 提示雌激素代谢过程中的2- 羟基化反应增强可能和女性甲状腺癌发生有关。Vivacqua 等〔28〕找到了雌激素可能导致甲状腺癌的新的分子机制: 体外研究发现17β- 雌二醇、染料木黄酮、4- 羟基他莫昔芬可以通过G 蛋白偶联受体30(GPR30) 以及丝裂原激活蛋白激酶(MAPK) 途径促进甲状腺癌细胞增殖。

2.6 遗传伴随MTC 的多发性内分泌腺瘤病(MEN) 、家族性甲状腺髓样癌( FMTC) 以及家族性甲状腺非髓样癌( FNMTC) 均为遗传性内分泌肿瘤, 基因突变发生在种系水平, 可遗传给后代, 有以上家族史的患者易发生MTC 或甲状腺非髓样癌(NMTC) 。临床上大约25%的MTC 是家族性的, 呈常染色体显性遗传; 有5%的甲状腺非髓样癌(NMTC) 为家族性, 也为常染色体显性遗传, 其侵袭性较散发的NMTC 强; 大多数PTC 是散发性的, 但PTC 患者一级亲属中该癌发病率可上升4～6 倍。

2.7 社会文化因素Guignard 等〔29〕对甲状腺癌发病率极高的新喀里多尼亚调查后得出: 在该地区, 超重为绝经后妇女甲状腺癌危险因素, 并且体质指数与甲状腺癌发病率有量反应倾向, 但吸烟和酗酒与甲状腺癌发病呈负相关。日本广岛长崎调查也发现,吸烟与酗酒与甲状腺癌发病风险减少相关〔30〕,但是Ihre〔31〕统计得出吸烟的甲状腺癌患者预后差于非吸烟者。综上所述, 甲状腺癌的发生病因较多, 机制较复杂, 每位患者引发癌发生和发展的原因和机制各有不同, 只有广泛地开展研究, 寻找规律, 才能更好地进行预防和治疗。