摘要:胃癌根据其组织学的差异主要分为两种,其流行病学、致病机制、基因谱和临床预后具有明显的差异。肠型胃癌发生是多因素、多步骤的过程,在肠型胃癌和癌前病变中常见的包括点突变、杂合度缺失、微卫星不稳定和高度甲基化。而在弥漫型胃癌中,往往没有癌前病变的发生, E2钙黏蛋白基因的变异和表观遗传的基因沉默可能是导致弥漫型胃癌发生的关键原因。胃癌遗传学研究的深化将有助于快速开发新的诊断技术和分子靶向治疗措施。

关键词:胃癌;遗传学; 表观遗传学; 微卫星不稳定; 基因甲基化

Research Progress in Genom ics of the Ga str ic Cancer 　LV Long1 , CAO W ei2 , ZHOU X iao2qing1.(1. Departm ent of General Surgery, Gaochun County People′s Hospital, Gaochun 211300, China; 2. Depart2m ent of General Surgery, First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 225000, China)Abstract:Gastric Cancer ismainly divided into two types based on the difference in their ep idemiology,pathogenesis, genetic p rofile and clinical outcome. The pathogenesis of intestinal2type gastric cancer follows amultistep p rogress. A wide range of genetic and ep igenetic abnormalities including pointmutation, loss of het2erozygosity microsatellite instability, and hypermethylation are described in intestinal2type gastric cancer andits p recursor lesions. In contrast to the intestinal2type, diffuse2type gastric cancer is defined by a lack of p re2cursor lesions. Mutation or ep igenetic silencing of the E2cadherin gene appears to be the key carcinogenic e2vent. A deeper understanding of the genomics of gastric cancer could lead to the rap id development of noveldiagnostic techniques and molecular2based treatment strategies.Key words: Gastric cancer; Genomics; Ep igenetic; Microsatellite instability; Gene methylation

胃癌具有重要的历史意义, 长久以来是研究的焦点。2005年Marshall等^{[ 1 ]}因为发现幽门螺旋杆菌和其致胃癌的作用荣膺诺贝尔医学奖。在过去的20年中,胃癌的分子致病机制和遗传学的研究取得了令人鼓舞的突破。遗传学主要研究基因及其功能。本综述旨在介绍目前认为的胃癌癌变机制,探讨遗传检测及其在临床应用中的价值,最近的发现在未来治疗中的应用。

1　流行病学

胃癌目前依然是导致恶性肿瘤相关死亡的第2位疾病,估计每年有70万人死于胃癌。全球最常见的恶性肿瘤中胃癌排第4位,仅次于肺癌、肠癌和乳腺癌。在西方国家,一旦诊断为胃癌晚期,只有2 /3的患者可以进行手术治疗, 5年生存率平均低于20%^{[ 2 ]} 。

2　病理学特征

绝大部分胃癌(90%～95% )为腺癌,其他的包括非霍奇金淋巴瘤和间质来源的肿瘤。本文仅讨论胃上皮来源的肿瘤(腺癌) 。胃腺癌主要分为两种类型:肠型和弥漫型^{[ 3 ]} 。两型间组织学、流行病学、致病机制、基因谱和临床转归均不相同。

肠型肿瘤主要形成腺体样结构,其发病与饮食和环境因素密切相关,如高盐饮食和幽门螺杆菌( helicobacter pylori, HP)感染^{[ 4 ]} 。肠型胃癌发生过程包括先后几个阶段,分别是慢性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生和不典型增生^{[ 5 ]} 。弥漫型胃癌较少见,其病理表现为低分化、缺乏腺体样结构。弥漫型胃癌患者女性多见,年龄较轻,其预后比肠型胃癌患者差。弥漫型胃癌的病因尚不清楚,但是HP是易患因素,弥漫型胃癌患者尚未发现已知的癌前病变。

3　胃癌致癌因子

环境因素是胃癌发生的关键因素。70%～80%的胃癌患者是由HP引起的慢性胃炎引起的。1994年世界卫生组织将HP列为Ⅰ型致癌因子。HP与胃癌的关系是通过流行病学和感染动物模型研究获得的。感染HP的患者其患胃癌的概率比正常人高20倍。胃上皮细胞HP感染能导致活性氧自由基增加,诱导一氧化氮合成酶增加,最终形成内源性亚硝胺。尽管HP是否导致内源性亚硝胺一氧化氮增加仍有争议,但是HP导致一氧化氮合成酶增加与DNA损伤及癌变的关系已经有较多证据。此外,HP感染通过抑制表皮生长因子受体依赖的传导途径破坏胃黏膜修复^{[ 6 ]} 。最后, HP能够影响慢性胃炎向胃癌转化的进程,其作用包括刺激细胞增殖与分化、促进生长因子的表达、抑制凋亡和增加受感染上皮细胞的变异率。

尽管目前有大量的研究支持HP感染和胃癌的关系,但是幸运的是仅有< 1%的HP感染者会发展为胃癌。不同个体的差异可能与HP和其他致癌因子相互作用有关。细菌的毒力因子和宿主免疫应答是癌变过程中的关键。HP能够将其鸟嘌呤毒素导入宿主细胞内,能够增加癌前病变向胃癌发展的风险^{[ 7 ]} 。宿主对HP的T辅助淋巴细胞1细胞免疫反应越强,则发展成胃腺癌的概率越高。高盐饮食、缺乏素菜和水果也是胃癌的危险因素。此外,动物实验研究表明,高盐饮食和HP感染二者之间有协同作用^{[ 8 ]} 。饮食中硝酸盐成分增加也是胃癌产生的高危因素,胃癌患者回顾性研究也支持硝酸盐的危害,但是最近的前瞻性研究并不支持二者之间的联系。研究还表明,约5%的胃癌患者感染EB病毒,而感染EB病毒的胃癌亚型具有独特的分子和临床病理特征^{[ 9 ]} 。