摘要:近年来,马兜铃酸肾病在临床上已屡见不鲜,虽然其治疗方面尚无成熟的方案,但经过医学界诸多学者的不懈努力,亦取得了长足进步。最初,临床上多采用西药糖皮质激素来控制病情变化,经过临床不断摸索,现已在改善肾脏供血、促进肾小管上皮细胞再生与修复、延缓肾间质纤维化等诸方面取得了较大成绩。这将为今后其他肾小管2间质病变的治疗提供宝贵的经验,无论是在中医方面、西医方面,还是中西医结合方面。文章将通过发病机制、治疗难点及治疗进展3个方面进行阐述。
Advance in Therapy of Ar istolochic Ac id Nephropahy DONG Fang2fang, SUN Dong2xiao. (Departm ent ofN ephrology, First Aff iliated Hospital of L iaoning M edical College, J inzhou 100021, China)Abstract:Aristolochic acid nephropathy(AAN) ismore and more common in the hosp ital than before. Al2though there is no perfect scheme to treatAAN now, scholars in medical field make great p rogress through theirunceasing endeavor. In the beginning, drug glucocorticoidswas used to control the disease. Now great p rogress isachieved in increasing the kidney blood, imp roving the renal′s ep ithelium rebirth and repair, and postponing theinterstitial fibrosis. It p rovides valuable experience for the other diseases of renal interstitial nephritis, not only inthe aspects of Chinese medicine andWestern medicine, but in the aspect of the combination of both aswell. Thearticle gives a detailed exp lanation through the mechanism, difficulty of therapy and the development of therapy.Key words:Aristolochic acid nephropathy; Chronic; Therapy advance
马兜铃酸肾病( aristolochic acid nephropathy, AAN)是指由于长期或短期大量服用含马兜铃酸( aristolochic acid, AA)的中药而引起的慢性或急性肾功能不全。许多研究已表明,这种肾病的肾损害主要在肾间质及肾小管。AAN造成急性肾衰竭是由国内学者1964年最先报道,该病例由服用大剂量木通煎剂引起;而慢性进行性肾衰竭( chronic renal failure, CRF)病例却是比利时学者1993年最早报道,系服用某种减肥药造成。经调查此减肥药中含中药———广防己,所以提出所谓的“中草药肾病”。但显然这种命名是不准确的,并不是所有的中药都会引起肾衰竭,故中国学者根据研究该类中草药均含有AA,提出“AAN”这一概念,并为国内外学者接受。
AAN自发现以来,国内外学者在其机制和治疗方面进行了不断的探索与研究,使人们对中草药特别是含AA的中草药提高了警惕,比如冠心苏合丸、龙胆泻肝丸等含AA制剂。笔者仅从3个方面对AAN的治疗进展进行阐述。
1 AAN的发病机制
探讨疾病的治疗方法,最根本也是最关键的是应明确发病机制,从而有针对性地予以阻断发病通道。但AAN的发病机制仍不甚明了,简单总结诸家各观点,主要如下。
1. 1 细胞毒假说 AA 能通过各种途径导致各型马兜铃。肾病短期内大剂量作用于肾小管上皮细胞,导致细胞坏死及凋亡,小剂量可使细胞变性、小管萎缩,小剂量反复作用可使细胞发生转分化。转分化的肾小管上皮细胞释放多种细胞因子,作用于肾间质成纤维细胞,激活后者分泌细胞外基质,其肾小管上皮细胞内可见嗜碱性均匀物质突向管腔,电镜下显示层状结构,该物质成分不明,可能有“胞浆毒”特性,能长期滞留于肾小管上皮细胞,从而导致慢性肾损害。
1. 2 细胞凋亡学说 国内学者进行的动物实验提示,中药马兜铃可致大鼠肾功能损害,肾小管出现凋亡细胞,推测细胞凋亡也参与了AAN疾病过程。
Debelle等[ 1 ]也通过体内实验证实, AA可以导致肾小管上皮细胞凋亡或坏死,并进而导致间质纤维化和间质瘢痕形成。
1. 3 细胞因子学说 通过诱发细胞生长因子的释放(如白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子、转化生长因子β等)导致肾间质炎细胞浸润与纤维化,也可能直接刺激纤维母细胞增生或提高其活性而导致间质纤维化。
1. 4 肾缺血假说 AA可以损伤肾小管壁,引起增生、增厚,管腔狭窄,从而引起缺血。特别是间质的缺血。最终导致肾小管萎缩及间质纤维化。
1. 5 其他 肾小管上皮细胞转分化、氧自由基在CRF进展中也发挥重要致病作用。目前发现共有7种AA DNA加成物对肾脏产生毒害作用。
2 AAN治疗的难点
2. 1 肾损害的不可逆性 这种肾病的肾损害主要在肾间质及肾小管,但此种损害与其他化学药品的肾损害不同,小管上皮细胞不能再生,小管萎缩,间质纤维化仍继续发展。AAN的损害不可逆性本身给临床上的治疗带来障碍。
2. 2 AAN的不可预测性 AAN有的是和药物剂量有关,有一定的偶然性,而有的即使是在常规治疗剂量内也可引起肾损害,这就提示人们,AAN有一定的不可预测性,而这种不可预测性给临床所强调的一级预防增加了难度。
2. 3 引起AAN的药物的范围较大 目前,自然界含有AA的植物达600余种,广泛分布在热带和亚热带地区,在中国有40余种:马兜铃、关木通、广防己、青木香、天仙藤、寻骨风、雷公藤、山慈菇、马桑果、芦荟、闹羊花根、丢了棒、牵牛子、苍耳子、罂粟壳、川乌、草乌、天麻、腊梅根、白花丹、胖大海等。以雷公藤所致肾损害为最多,其次为木通及某些中成药制剂。虽然目前国家对一些药物作出了相应的管理,但仍然有相当一部分药物的毒副作用不明确,这就为预防增添了相当大的障碍。
2. 4 AA类物质成分的复杂性 AA类物质在化学结构上属硝基菲类化合物,主要成分有AAA、AAB、AAC、AAD及马兜铃次酸、AA内酰胺。在不同的AA属植物中上述成分的构成和含量是不同的,例如,关木通(AAA、AAB)和广防己(AAA、AAB、AAC、AA内酰胺)各自所含AA类物质的成分就存在着差异。
3 AAN治疗进展
自发现AAN以来,从中、西医药特别是中西医结合方面对AAN的治疗做了大量的研究工作。最近10 年报道比较多,从最开始的糖皮质激素疗法到现在大多采用的中西医结合疗法,凝聚了无数学者的心血。虽然临床病例有待进一步观察与总结,目前的治疗方案还不够成熟,但这些宝贵的研究结果对今后AAN治疗及其他肾间质病变的治疗都会提供相当大的研究参考价值。现从以下这3个方面作介绍。
3. 1 中药治疗方面进展较快
3. 1. 1 改善微循环,纠正肾缺血 前面已叙述AAN的发病机制之一就是肾脏缺血,使肾小管萎缩,肾间质纤维化。因此,改善肾脏供血对AAN有一定治疗作用。目前,报道最多的是银杏叶提取物,如金纳多,它是第4代银杏叶提取物,其有效成分是24%的总黄酮和6%的萜类(即银杏苦内酯和白果内酯) 。银杏苦内酯是一种特异性血小板活化因子的膜受体拮抗剂,防止血小板活化因子诱发的血小板聚集和血栓形成,降低血液黏稠度,改善血液流变学指标,保护肾微小血管。
国内已有学者通过22例AAN患者临床实验证实,银杏叶提取物治疗AAN 4～8周后,治疗组比对照组的肾功能损害明显减轻,血红蛋白下降幅度降低, 表明银杏叶提取物治疗AAN有一定疗效,同时也为治疗肾间质疾病提供了参考[ 2 ]。当然银杏叶制剂也有其他功能,如延缓肾间质纤维化,将在下面作详细介绍。
3. 1. 2 促肾小管上皮细胞再生与修复 肾小管上皮细胞转分化是AAN机制之一,通过促肾小管上皮细胞再生与修复,会使一部分肾小管得到功能恢复,从而达到治疗目的。报道最多同时被临床采纳较多的是冬虫夏草及其制剂[ 3 ]。中医视其具有补肺肾、益精气功效。而现代药理证实,冬虫夏草能拮抗氨基糖甙类药所致肾脏氧耗下降,可促进肾小管上皮细胞的再生与修复,加快氨基糖甙类药肾损伤肾功能的恢复。另外,冬虫夏草也能对环孢素所致的肾缺血、缺氧损伤具有明显保护作用,并改善其肾脏血流动力学。由此可见,冬虫夏草可运用于药物性肾损伤的多种疾病,其中包括AAN。常用制剂为百令胶囊、至灵胶囊、金水宝。
也有报道证实,丹参及其制剂有改善肾脏血流、促进肾小管上皮细胞修复作用,常用制剂有丹参针、复方丹参片。但报道较少,有待进一步观察研究。
3. 1. 3 延缓间质纤维化 肾间质纤维化不仅是AAN的发病机制,也是大多数药物引起肾脏病变的共同途径,因此从该方面进行治疗阻断应该有一定价值。近几年学者在这方面研究比较多。
动物实验表明,银杏制剂比如金纳多不仅有改善肾供血作用,同时具有防止和减轻纤维化发展,保护肾脏功能的作用[ 426 ]。但一直未应用于临床的CAAN, 直到2006 年王禹等[ 7 ]报道了CAAN患者30例应用金纳多治疗的临床报道。治疗2周后,血肌酐由治疗前的(534. 90 ±l13. 33)μmol /L降低到(458. 60 ±77. 36)μmol/L ( P < 0. 001) ;而血红蛋白由治疗前的(67. 03 ±14. 73) g/L 升高到(72. 67 ±13. 0) g/L ( P <0. 001) 。证实银杏制剂对AAN有一定治疗意义。
大黄制剂具有清热解毒、活血化瘀、泻浊通便之功效。现代研究表明,大黄不仅能抑制细胞的过度增生和肥大、影响各种相关细胞因子及生长因子,还能抑制细胞外基质的结聚、延缓间质纤维化,主要用于慢性肾小管间质疾病[ 8 ]。
