阿颖利李建中宋静张冬梅( 云南省大理州人民医院药剂科, 云南大理671000)
[摘要] 目的综述类风湿关节炎( RA) 的药物治疗。方法检索有关文献, 进行综合分析。结果目前对RA 的治疗仍以药物治疗为主, 但药物种类和用法都有很多新的进展。结论RA 病程迁延, 致残率高, 但早期合理用药可使患者病情趋于缓解,减少关节残疾。
类风湿关节炎( RA) 是一种以慢性进行性关节病变为主的自身免疫性疾病, 国内调查结果显示, 我国患病率约为0.32%～0.36%, 本病在女性多发, 男女发生率之比约为1:3。感染和自身免疫反应是其发病和病情迁延的中心环节, 而内分泌、遗传和环境因素等则增加了它的易感性。未经及时、正确治疗的RA 可反复迁延多年, 最终导致关节畸形和功能丧失。
RA 的治疗目的主要是为了减轻疼痛, 控制病情进展, 阻止发生不可逆的骨改变, 尽可能地保护关节和肌肉的功能, 改善病人的生活质量。目前其治疗包括药物治疗、外科治疗和心理康复治疗等。当前国内外应用的药物不能完全控制关节破坏, 而只能缓解疼痛、减轻或延缓炎症的发展。
1 非甾体抗炎药
传统的非甾体抗炎药( NSAID) 主要是通过抑制前列腺素( PG) 合成所必需的环氧合酶( COX) 而发挥解热镇痛抗炎作用,如阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸等, 但消化道不良反应较常见。新型的选择性环氧合酶- 2( COX- 2) 抑制剂与传统NSAID 相比,具有更好胃肠道耐受性。
1.1 昔布类NSAID
此类药物有塞来昔布( Celecoxib) 、Etoricoxib 等。塞来昔布是FDA 通过的第一个选择性COX- 2 抑制剂, 每天给药两次, 剂量100～400mg[1] 。Etoricoxib[2]是由默克公司开发的高选择性的COX- 2抑制剂, 经过三项多中心安慰剂对照研究证实了本品对RA 的疗效。该类药物在缓解疼痛、改善患者机体功能、提高患者生活质量等方面有显著疗效, 患者对其具有更好的胃肠道耐受性。
1.2 昔康类NSAID
该类药有吡罗昔康( Piroxicam) 、替洛昔康( tinoxicam) 和美洛昔康( Meloxicam) 。美洛昔康[3]对RA 的临床症状有显著改善, 对COX- 2 抑制剂具有剂量依赖性, 仅服用7.5mg/d 较少抑制COX- 1, 超过15mg 就同时抑制COX- 1, 不良反应也具有剂量依赖性。美洛昔康是第一个上市的COX- 2 选择性抑制剂, 与传统的NSAID 相比, 在肾脏毒性方面有优越性, 但对下列病人仍需慎用:溃疡或上消化道出血史者; 有高血压或充血性心力衰竭者; 联用糖皮质激素或抗凝剂, 同时使用两种以上NSAID; 同时用利尿剂和血管紧张素转化酶抑制剂者; 长期吸烟、饮酒、年龄大于65 岁[4] 。
1.3 二氟尼柳
每天给药两次, 对缓解RA 症状有良好作用。
2 改善病情的抗风湿药( DMARD)
2.1 细胞毒免疫抑制剂
2.1.1 甲氨蝶呤( Methotrexate, MTX) 是国内外公认的RA 首选治疗药物, RA 治疗一般以小剂量为宜, 即7.5～25mg/ 周, 可每日、隔日或每周给药, 每周给药1 次的不良反应较少; 能阻止或延缓关节破坏、修复骨破坏、减少残疾, 对RA 疗效确切, 患者耐受性好、提倡尽早应用, 且可长期使用, 特别适用于活动期RA、良性自限性RA 和进展侵蚀性RA[5] , 其不良反应有肝脏纤维化、肝硬化、肺炎、骨髓抑制和胃肠道反应等。
2.1.2 其他环磷酰胺( Cyclopsphamide, CYC) 在多种药物治疗难以缓解病情的特殊情况下, 可酌情试用。硫唑嘌呤( azathioprineAZA) 常用量一般为70mg, 维持量为每日50mg。
2.2 淋巴组织特异性免疫抑制剂
2.2.1 来氟米特( Leflunomide, LEF 商品名为爱诺华) , 该药主要是抑制淋巴细胞的增殖, 抑制白细胞对血管内皮细胞的粘附, 阻止白细胞渗出, 能明显阻止骨质破坏, 减少致残, 改善患者生活质量, 剂量为每日10～20mg[6] 。国内于1999 年初完成多中心临床研究, 对RA 有效率达86.5%。来氟米特和MTX 是通过不同环节抑制细胞增生, 两者合用有协同作用。
2.2.2 吗替麦考酚酸酯( Mycophenolate mofelil, MMF) 是由瑞士罗氏公司推出的新一代高效免疫抑制剂, 通用名为骁悉。1997 年在国内上市, 其机制是选择性抑制与排斥反应有关的T 淋巴细胞和B 淋巴细胞。临床观察服用MMF 3 个月以后, 患者关节受累数目减少, 关节功能显著改善。且外周血的类风湿因子消失,免疫球蛋白以及淋巴细胞总数等指标都有不同程度降低[7] 。副作用主要集中在免疫抑制合并感染[8] 。
2.2.3 环孢素( Cyclosporin, CS) 用于重症RA, 主要优点为无骨髓抑制作用, 主要不良反应为血肌酐和血压上升等。
2.3 生物制剂
最早应用于临床治疗RA 的生物制剂是转移因子和胸腺肽,最近才发展起来的目前尚处于研究探索阶段。
2.3.1 抗CD4 单克隆抗体文献报道在欧、美等采用抗CD4 单抗治疗RA 已达200 多例, 取得了令人满意的效果, 剂量为每日10～25mg, 每个疗程为10 天, 如无明显过敏反应, 4 周后再进行第2 个疗程[9] 。
2.3.2 白细胞介素- 1( IL- 1) 阻断剂本品对难治性RA 和早期RA 患者的短期临床疗效显著, 患者临床改善率达20%～35%,但疗效和安全性还有待进一步证实。
2.3.3 肿瘤坏死因子( TNF- a) 阻断剂一种为嵌合抗体类例: 利普单抗( infliximab) , 另一种为可溶性TNF- a 受体例: 依那西普( etanercept) 。两种化合物都是通过抑制TNF- a 的下游效应阻断炎症。TNF- a 阻断剂至今尚无公认的严重不良反应[10] 。
2.4 其他的改善病情药物
常用的有柳氮磺胺吡啶( sulfasalazine, SSZ) 、抗疟药氯喹( chloroquine) 、羟氯喹( Hydroxy chloroquine) 和青霉胺( D- penicillamine)等。
