宋传锋1 　综述,傅继华2 　审校

(11 山东省医学科学院2006 级应届研究生,山东济南　250062 ; 　21 山东省疾病预防控制中心,山东济南　250014)

艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征(AIDS) ,是由人免疫缺陷病毒( HIV) 感染引起的传染病,其临床特点以免疫系统损害和各种机会性感染与相关肿瘤为主要特征的一组综合征。根据联合国艾滋病规划署与WHO 在2007 年11 月22 日联合发布的《2007 年全球艾滋病流行状况更新报告》,从1981 年美国报道首例艾滋病以来,目前全世界约有3 320 万HIV 感染者和艾滋病(AIDS) 患者。我国自1985 年报告首例艾滋病病例以来,HIV 感染者和AIDS 患者急剧增加。截至2007 年10 月底,我国现存艾滋病病毒感染者和病人约70 万,全人群感染率为0105 %,其中艾滋病病人815 万人。2007 年,新发艾滋病病毒感染者5 万,因艾滋病死亡2 万人。

目前艾滋病还无法治愈,也没有有效的疫苗,多采用综合治疗:抗HIV 病毒治疗、预防和治疗机会性感染、中医药治疗、增加机体免疫功能、支持疗法以及心理咨询,其中以抗病毒治疗最为关键^{[1 ]} 。艾滋病有效的抗病毒治疗可以发挥如下作用: ①抑制病毒复制,降低病毒载量; ②保持和恢复免疫功能,促进CD4+ T 细胞计数上升; ③降低HIV 感染者机会性感染的发病率和病死率, 提高患者生存质量; ④减少艾滋病的传播^{[2 ]} 。

1 　抗病毒治疗的时机

抗病毒治疗的时机,目前国际上无统一的标准。由于长期用药存在药物不良反应,治疗依从性差,以及病毒耐药性和经济负担等原因,抗病毒治疗并非越早开始越好,需在确定其利大于弊的前提下选择治疗时机。

根据我国的经验, 参照美国国际艾滋病协会( IAS) 和美国卫生与福利部(DHHS) 的艾滋病治疗指南,根据不同情况常选择以下指标作为初始治疗选择的参考标准^{[3 ,4 ]} 。

1.1 　考虑治疗　急性期,无论CD4+ T 细胞计数为多少,考虑治疗。

1.2 　无症状期　①CD4+ 细胞计数< 200/ mm3 ,进行治疗。②对于CD4+ T 细胞计数在200～350/ mm3 ,如果在1 年内下降3O % ,可以进行治疗或者病毒载量超过105 拷贝/ ml 可以考虑治疗。③对于CD4+ T 细胞大于350/ mm3 ,不论病毒载量如何,暂时不进行抗病毒治疗。

1.3 　艾滋病期　感染者出现临床症状,无论CD4+ T细胞计数高低,也不考虑病毒载量水平,进行治疗。

要提出的是,在开始进行抗病毒治疗前,如果病人存在严重的机会性感染,应控制感染后再开始治疗。除了以上参考标准外,医生需根据感染者和病人的具体情况来选择治疗时机。

2 　抗病毒治疗的药物及方案

2.1 　抗病毒治疗的药物　目前国际上用于临床的抗病毒药物有4 类,共24 种,分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs) 、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs) 和蛋白酶抑制剂( PIs) 及融合抑制剂( FIs) 。目前国内的ARV 药物共12 种,分为3 类,即核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂^{[ 5～7 ]} 。

2.1.1 　核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs) 　核苷类似物主要通过在细胞内磷酸化形成5’2三磷酸的活性代谢产物,与5’2三磷酸核苷竞争,通过逆转录酶整合入病毒DNA ,使DNA 链延长中止,从而抑制HIV 的复制和转录。此类药物主要包括: 齐多夫定( Zidovudi2ne ,ZDV ,又叫叠氮苷,Azidot2hymidine ,AZT) 、扎西他滨( Zalcitabine ,DDC) 、去羟肌(Didanosine ,地丹诺辛,DDI) 、司他夫定( Stavudine ,D4 T) 、拉米夫定(Lamivudine ,3 TC) 、阿巴卡韦(Abacavir ,ABC) 等。

2.1.2 　非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs) 　这类药物主要是与逆转录酶的深部结构相结合,使其失去活性或活性下降,从而抑制HIV 复制。此类药物具有抗HIV21 高特异性活性,但是对HIV22 或其他逆转录病毒无效,且易产生耐药性。这类药物主要包括:依法韦仑( Efavirenz , EFV) , 奈韦拉平( Nevirapine ,NVP) ,地拉韦定(Delavirdine ,DLV) 和罗韦拉得(lov2iride) 等。

2.1.3 　蛋白酶抑制剂( PIs) 　HIV 蛋白酶是由HIV基因编码的天冬氨酰二聚体蛋白,当HIV 基因开始翻译出gag ,或gag2pol 聚蛋白时,蛋白酶自动从gag2pol聚蛋白劈开分离,然后它再劈开其余的gag , gag2pol聚蛋白,使之成为结构蛋白和功能酶。HIV 蛋白酶抑制剂主要作用于病毒蛋白酶,阻断蛋白酶的正常功能,使被感染的细胞中产生的病毒颗粒不成熟,病毒不能正常装配而失去感染性,从而抑制HIV 的复制。这类药物主要包括沙奎那韦( Saquinavir ) 、利托那韦(Ritonavir) 、茚地那韦( Indinavir) 、奈非那韦(Nelfina2vir) 等。

2.1.4 　融合抑制剂　病毒表面蛋白gp120 与宿主细胞的CD4 分子及第二受体结合,受体之间的相互作用使gp120 发生构象改变,并使病毒的跨膜蛋白gp41 刺入细胞膜并折叠,病毒膜与宿主细胞膜接近、融合,病毒颗粒进入细胞。融合抑制剂可以结合到gp41 上,阻止gp41 的折叠,从而中断病毒外膜通靶细胞膜的融合。T220 是其中一种已经上市的多肽融合抑制剂,具有强大的抗病毒功效,特别是对逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂耐药的病人。
除了以上4 种已经用于临床的抗病毒药物外,还有几种药物处在研发或临床试验阶段^{[8 ]} 。

2.1.5 　进入抑制剂( EI) 　能阻止病毒与靶细胞的结合,如CCR5 抑制剂、CXCR4 抑制剂,通过抑制HIV与细胞表面辅助受体CCR5 、CXCR4 结合,从而阻止了病毒的感染。

2.1.6 　整合酶抑制剂　HIV 的病毒RNA 在逆转录成为双链DNA 后,形成了环状结构。在病毒颗粒中的整合酶的作用下,它可以随机整合到宿主的基因组当中,整合酶抑制剂可以阻止HIV 的cDNA 与宿主DNA 整合,从而使其不能复制增殖。

2.1.7 　成熟抑制剂　阻断Gag 蛋白的加工而阻止HIV 的成熟和释放, 进而达到了阻止HIV 复制的目的。

2.2 　抗病毒治疗方案　HIV 的抗病毒治疗研究经历了多个阶段,1987 年开始的抗病毒治疗只是核苷类逆转录酶抑制剂的单用,疗效维持时间短,且易产生耐药性。1992～1994 年试用2 个核苷类逆转录酶抑制剂联用,疗效虽有进步,但仍不尽如人意。1995～1997年,在发现蛋白酶抑制剂的基础上,美籍华人何大一教授提出3 个或4 个以上药物联合治疗,即高效抗逆转录病毒治疗( HAART) ,实验证明HAART 可以长期有效的抑制HIV 的复制^{[9 ]} 。目前HAART 有多种治疗方案可供选择,国际上常用的方案有以下3 种。

2.2.1 　2 个核苷类逆转录酶抑制剂+ 蛋白酶抑制剂(2NRTIs + 1PI) 　2NRTIs + 1PI 是最早的HAART治疗组合方案,大量的临床资料证明其具有强大的抗病毒疗效。但是这种方案服药复杂,坚持困难,病人的依从性差。目前,已不主张仅应用单一的蛋白酶抑制剂联合治疗,而建议应用二种蛋白酶抑制剂药物联合治疗。它利用药物相互作用的原理,一个低剂量的PI作为激动剂,使另一个PI 的血药浓度明显增加,延长药物半衰期,减少药物的用量及用药次数,提高依从性,毒副作用无明显增加,对于以前使用过抗病毒药物
的患者效果更佳^{[ 10 ]} 。

2.2.2 　2 个核苷类逆转录酶抑制剂+ 非核苷类逆转录酶抑制剂(2NRTIs + 1NNRTI) 　目前抗病毒治疗的首选方案。多项临床试验证明2NRTIs + 1NNRTI(含EFV) 方案疗效优于2NRTIs + 1PI[11 ] ,且服药次数和服药量相对较少,病人的依从性较好。但由于此方案是作用于HIV 复制的同一环节(逆转录酶) ,一个或较少位点的变异就会产生耐药性,尤其在不能最大限度地发挥抗病毒作用时更容易发生。

2.2.3 　3 个核苷类逆转录酶抑制剂联合治疗(3NRTIs) 　最为常见的三核苷治疗组合方案为ZDV+ 3 TC + ABC 的联合制剂,即三协唯。这一方案的优点是服药量和服药次数少,患者服药的依从性可以得到较好的保证。但临床试验表明,此治疗方案的抗病毒效果较2NRTIs + NNRTI 和2NRTIs + 1PI 要低,尤其对于高病毒载量的患者疗效不理想,通常不推荐使用。有些特殊情况,如考虑到毒性和依从性等因素时,也可使用此方案。

按我国已有药物,卫生部推荐以下几种组合方案:①一线推荐方案: AZT (或D4 T) + 3 TC + EFV (或NVP) 。②替代方案:a1 AZT(或D4 T) + 3 TC + IDV ;b1DDI + D4 T + EFV (或NVP) ; c1AZT + DDI + EFV(或NVP) 。