任建松, 乔友林(中国医学科学院北京协和医学院肿瘤研究所, 北京100021)
Recent Advance in Risk Factor and Prevention for Primary Liver CancerREN Jian-song, QIAO You-lin
摘要: 肝癌的发生是多因素作用的结果, 其中乙型、丙型肝炎病毒和黄曲霉毒素B1 是发生肝癌的主要危险因素。接种乙型肝炎病毒疫苗已在一些地区取得较好的预防肝癌的效果, 应当继续推行乙肝疫苗的接种, 同时加紧丙肝疫苗的研制。药物预防和饮食因素对肝癌的预防也起到一定的积极作用。原发性肝癌( primary liver cancer, PLC) 简称肝癌, 是指原发灶发生在肝细胞与肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤。2002 年全世界肝癌发病人数男性为442 119 人, 在所有肿瘤中居第5 位; 女性为184 043人, 在所有肿瘤中居第8 位[1] 。肝癌预后差、病死率高。由于通常患者在晚期才被诊断, 已失去了治疗的最佳时机, 故肝癌的一、二级预防是有效防治肝癌的关键。
1 肝癌分布特征
肝癌主要发生于中老年人群, 男性多于女性。全世界肝癌的发病率差异很大, 多发生于欠发达国家和地区。根据国际癌症研究中心( IARC) 2004 年公布的数据, 较发达地区男女性肝癌的年龄调整发病率分别为8.5/10 万和3.0/10 万, 而欠发达地区分别为18.4/10 万和7.1/10 万。东非、中非、东亚、东南亚和西南太平洋群岛为高发区, 其中东亚和中非是肝癌发病率最高的两个地区, 男性年龄调整发病率分别为36.9/10 万和27.8/10 万, 女性分别为13.3/10 万和13.4/10 万。中南亚、北欧、西欧和美洲为低发区,尤其中南亚是发病率最低的地区, 男女性肝癌发病率分别为2.6/10 万和1.4/10 万[1] 。
中国肝癌形势非常严峻, 2000 年中国肝癌发病30.6 万, 死亡30.0 万, 分别占全世界的54.26%和54.64%[2] 。我国肝癌的地区分布特征为沿海高于内地, 东南和东北部高于西北、华北和西南部, 沿海岛屿和江河海口地区又高于沿海其他地区[3] 。农村肝癌死亡率略高于城市。高发地区气候具有温暖、潮湿、多雨等特点。根据1998～2002 年全国30 个市、县的肿瘤登记资料, 目前我国肝癌前3 位高发区男性依次为江苏启东、江苏海门和广西扶绥, 女性依次为江苏启东、江苏海门和四川盐亭[4]。包括美国在内的一些发达国家, 原发性肝癌的发病率在逐年上升, 并且增加的趋势可能还会延续几十年。但在一些发展中国家的某些地区, 原发性肝癌的年龄标化发病率已有所下降。
从1972 年到1999 年, 我国上海肝癌发病人数虽然明显升高, 但年龄标化发病率是下降的, 男性与女性分别下降了26%和28%[5] 。1978~2002 年江苏启东肝癌的总体发病率呈现上下波动的趋势, 而15~34 岁年龄组人群的发病率则表现为明显的逐渐下降趋势[6] 。
2 肝癌的危险因素
2.1 肝炎病毒
肝癌危险因素的研究已积累了大量文献, 一般认为乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染为主要危险因素。两者联合所致肝癌占全部肝细胞癌发病数的80%以上, 其中HBV 感染为发展中国家肝细胞癌的主要病因, 而HCV 为发达国家的主要病因。台湾一项有11 893 名研究对象的前瞻性研究表明, 排除了年龄、性别等影响因素后, 与HBsAg 和HBeAg 均阴性者相比, 仅HBsAg 阳性者患肝细胞癌的相对危险度为9.6( 95%CI:6.0~15.2) , 而HBsAg 和HBeAg 均为阳性者患肝细胞癌的相对危险度为60.2 ( 95%CI:35.5~102.1) [7] 。启东的一项研究发现, 在1994～2000年收集的181 例肝癌新发病例中, 所有患者都感染了HBV, 而同时感染HCV 者仅占5%[8] 。在某些地区, HBV 与HCV 引起肝癌的关系正在发生变化。台湾对1981～2001 年8 个医疗中心收治的18 423 例肝细胞癌患者进行研究后发现, HBV相关的肝细胞癌所占比例20 年来持续下降, 男性由81.5% 下降至66.2% , 女性则由66.7% 下降至41.4%; 比例下降的原因并不是HBV 相关的肝细胞癌死亡减少, 而是由于HCV 相关的肝细胞癌增多[9] 。一项涵盖55 个病例对照研究的中国人群原发肝癌危险因素的Meta 分析也表明, HBV 感染(OR=11.34, P=0.000) , HCV 感染(OR=4.28, P=0.000) 和肝炎史(OR=5.17, P=0.000) 是中国人群发生肝癌的重要危险因素[10] 。
丁型肝炎也可能是肝癌的危险因素。HDV 是缺陷RNA 病毒, 其复制需HBV 帮助。估计5%HBsAg阳性患者重叠HDV 感染, 有研究显示重叠感染后肝损伤更严重, 更易发生肝硬化, 进而发展成肝癌。但也有少数报道显示HDV 感染与肝癌无关。HDV 与肝癌的相关性尚处于讨论中。
2.2 黄曲霉毒素B1
黄曲霉毒素B1(AFB1) 是我国肝癌的重要危险因素, 通过对广西南部HBV、AFB1 与肝癌关系的观察发现, AFB1 水平与肝癌死亡率呈线性正相关关系; 在对启东、扶绥居民AFB1 摄入量调查时发现两地高发区居民尿中AFB1 排出量均显著高于低发区者。
黄曲霉毒素还会与HBV 感染产生协同作用, 增加患肝癌的风险。启东研究表明, 即使中等程度的暴露于黄曲霉毒素, 也会使HBV 感染者患肝癌的风险增加2 倍[8] 。
2.3 其它危险因素
除了肝炎病毒和黄曲霉毒素与肝癌有较明确的病因关系以外, 有些因素也被认为与肝癌的发生有关, 如肝硬化、脂肪肝、肝癌家族史、糖尿病、遗传性血色病、毒物代谢酶遗传多态性、DNA 修复基因遗传多态性、吸烟、饮酒、饮用水污染、食用霉变食物、砷暴露和肥胖等[10~15] 。另外, 有些因素可能与肝癌有关, 但目前还存在许多争论, 需要进一步研究, 如口服避孕药[16]和血吸虫感染[17]等。
