余升红　(广州中山大学基础医学院医学遗传教研室, 510080)

摘　要: 随着人们生活水平的提高, 2型糖尿病发病率迅速增加, 2型糖尿病属于多因子疾病, 2型糖尿病起源于环境因子与遗传变异子的相互作用, 这些遗传变异子大多数仍然不清楚, 高密度阵列使得成千上万个多态性基因分型得以发展, 这样系统研究这些遗传变异子成为可能, 相信不久的将来在2型糖尿病易感基因研究方面会有突破性进展。

2型糖尿病起源于环境因子与遗传变异子的相互作用,这些遗传变异子大多数仍然不清楚,高密度阵列使得成千上万个多态性基因分型得以发展,这样系统研究这些遗传变异子成为可能, 研究人员在法国病例对照人群研究中测试392935个单核苷酸的多态性, 2型糖尿病和对照之间基因分型具有最大显著性差异的标记用第2个人群重复检测,用这种方法鉴定出了具有2型糖尿病风险的4个包含突变体的座位,而且还证实2型糖尿病与TCF7L2基因有关联,这些座位包括在产生胰岛素的β细胞中表达的锌传递子SLC30A8中的非同义多态性,还有两个连锁不平衡域,它们包括迁涉β细胞发育和功能的基因( IDE - KIF11 - HHEX和EXT2 -ALX4) ,这些关联解释了疾病风险的相当一部分原因,并且构成了用全基因组方法来阐明复杂遗传性状的原则^{[ 1 ]} 。

一、全基因组扫描分析西部非洲2型糖尿病病人与肾功能表型相关的位点肾功能下降经常是糖尿病和高血压的结果,虽然肾功能的几项指数(如肌酐清除)是遗传的,并与几个基因组区域相连锁,但特异性的遗传决定子仍在寻找,研究人员正在全基因范围寻找与3个肾功能表型相连锁的区域,包括血清肌酐,肌酐清除和肾小球的过滤速度(GFR) ,在西部非洲受累同胞对研究中对691个2型糖尿病人(321个同胞对和36个半同胞对)用372个间距为9cm的常染色体短串联重复标记进行基因分型,使用多点方差组份连锁方法对3个表型进行连锁分析,结果表明肌酐清除比其它两个表型具有更高的Lod值,与肌酐清除连锁的区域定位在16号染色体D16S539, 17号染色体D17S1298, 7号染色体D7S1818,血清肌酐最大LOD值在10号染色体D10S1432, 3号染色体D3S2418, GFR定位在6号染色体D6S1040, 8号染色体D8S256,上述结果与其它基因组扫描结果相似,研究结果表明这些区域的候选基因可能与糖尿病肾病病理有关,也与高血压所致肾病损害相关^{[2 ]} 。

二、波利尼西亚人2型糖尿病高流行的候选基因变异体的鉴定波利尼西亚人非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)的流行是全世界有纪录以来最高的,比附近人群高许多,人群中表型的巨大差异可以用人群中与表型相关的等位基因的频率差别来解释,为了鉴定导致人群2型糖尿病流行差异的基因,研究人员在23个波利尼西亚人, 23 个新几内亚人和19个中国汉人中确定了2型糖尿病相关等位基因的频率,PPARGC1A基因易感等位基因在波利尼西亚人中的频率是01717,汉族人中的频率是01368,新几内亚人中缺失,这种差异在波利尼西亚人和新几内亚人中是巨大的。因此研究人员认为这个等位基因在波利尼亚人和附近人群糖尿病发病率巨大差异方面扮演了重要角色^{[ 3 ]} 。

三、低等级炎症同2型糖尿病肾病的相关性慢性炎症在2型糖尿病微型和巨型血管并发症的发展扮演了关键角色,低等级炎症和2型糖尿病的相关性在一些文献中已有描述,研究人员检测了IL - 6G ( - 174) C多态性, IL1RA多态性以及血清CRP水平同2型糖尿病肾病的相关性,总共141个2型糖尿病病人分有和没有肾病对上述多态性进行了分型, 66个具有正常蛋白尿, 31个具有微型蛋白尿, 44个具有巨型蛋白尿, CRP水平用高灵敏度免疫比浊法进行检测,结果表明虽然巨型蛋白尿和CRP的相关性能观察到,但IL - 6G( - 174) C或IL1RA基因型和任何一期肾病的相关性都没有找到, CRP水平在3个不同IL - 6G( - 174)C基因型以及2 IL1RA基因型中是相似的,研究结果显示在2型糖尿病中上升的CRP水平同升高的蛋白尿有相关性,两个潜在炎症多态性与2型糖尿病的病理启动没有关系,但不能排除这些多态性在肾病进程中可能有影响^{[ 4 ]} 。

四、营养基因组概念在2型糖尿病中的应用个体从祖先遗传到的遗传组份对食物反应的差异以及对慢性病如2型糖尿病的易感性负责,基因序列的常见变化如单核苷酸多态性使复杂性状如身高、体重、食物代谢,食物基因相互作用和疾病易感性产生差异,营养基因组是研究食物如何影响个体遗传信息的表达,以及个体遗传组成如何影响代谢和对食物中的营养和其它生物活性组份起反应,因为营养和基因都改变一个人的健康和对疾病的易感性,受营养调节并且引起慢性疾病的基因会引起诊断工具,个体干预和保持健康的策略的发展,将这些研究应用于临床将能引起个体化医学的发展,包括营养和药物一起干预,研究人员有望将营养基因组概念来阐明2型糖尿病的发展^{[ 5 ]} 。

五、亚洲人线粒体单倍组N9a能抵抗2型糖尿病因为线粒体在胰腺β细胞分泌胰岛素和骨胳肌的胰岛素抵抗方面扮演了重要角色,研究人员做了一项大范围关联研究来鉴定线粒体单倍组,它可以赋予抵抗或易感2型糖尿病(T2DM) ,这项研究包括2906个无关系的日本人,其中1289个T2DM病人和1617个对照,另外一项研究包括1365个无关系的朝鲜人,其中732个T2DM病人和633个对照,线粒体基因组区域使用了25个多态性标记进行分型,单倍型分为10个主要单倍组(如F、B、A,N9a, M7a, M7b, G, D4a, D4b和D5) ,校正年龄和性别的多方差逻辑回归分析显示线粒体单倍组N9a明显与T2DM抵抗有关联,这个单倍组可能赋予T2DM抵抗性^{[6 ]} 。