3 大黄素与其他药物的协同作用
大黄素能增强抗癌药物52氟尿嘧啶、丝裂霉素和氨甲蝶呤对人肝癌BEL27402 细胞的细胞毒作用[ 28 ] 。
有研究证实,As2 O3 诱导细胞凋亡涉及活性氧水平的提高[ 29 ] 。同时还有研究证明,肿瘤细胞对As2O3 的敏感性的差异与细胞固有活性氧水平差异有关, 而且提高活性氧能提高As2 O3 诱导的凋亡[ 30 ] 。因此,提高活性氧水平的药物有可能成为肿瘤治疗的新方向。有研究表明大黄素这种天然的蒽醌类物质能温和、快速、升高活性氧来提高肿瘤细胞对As2 O3 的敏感性[ 31 ] 。另外,除砷剂外,大黄素是否可以提高与氧化应激和活性氧有关的顺铂、柔红霉素等化疗药物的化疗效果,值得我们关注。Yi 等[ 32 ] 将大黄素作为提高HeLa 细胞活性氧水平的手段,发现大黄素通过提高活性氧介导凋亡信号传导的增强和抑制NF2κB 和AP21 ,增加HeLa细胞株对As2O3 促凋亡的敏感性。由此在肿瘤的治疗过程中可以通过诱导活性氧的产生来诱导肿瘤细胞的凋亡,这不失为一新的治疗策略,有待于我们进一步的研究。Lai 等[ 33 ] 通过联用大黄素和塞来考昔(抗关节炎药,COX22 抑制剂) 观察其对大鼠胆管癌C611B 细胞系的抑制作用,发现它们联用能抑制抗凋亡激酶Akt 的活性,从而提高了对细胞生长的抑制作用和凋亡率。同时增强了细胞内硫胱氨酸蛋白脢Caspases29 和Caspases23 的活性。
4 逆转多药耐药
肿瘤细胞的多药抗药性(Multidrug Resistance ,MDR) 是肿瘤化疗的一大障碍,因此,研制能逆转多药抗药性的化疗增效剂是肿瘤研究的一大热点。
MDR 的发生机制非常复杂, 多药耐药基因21(Mdr21) 编码的P2 糖蛋白(P2 gp) 高表达被认为是产生MDR 最主要的原因。大黄素能够有效地逆转肿瘤细胞的多药耐药。姜晓峰等[ 2 ] 研究发现,在低浓度剂量下,耐阿霉素的(Adriamycin ,ADR) 人乳腺癌MCF27/ Adr 细胞中的蓄积并减少其外排,减少P2gp的表达,从而提高细胞内药物的有效浓度;大黄素增加罗丹明123 在MCF27/ Adr 细胞中的蓄积并减少其外排,长时间作用降低了P2糖蛋白的表达[34 ] 。
胡凯文等[ 35 ] 观察了大黄素对K562/ A02 、MCF27/ Adr 、HL60/ Adr 等多药耐药细胞瘤株的杀伤作用,并与相应敏感细胞K562 、MCF27 、HL260 进行比较。结果表明,对同属蒽醌类化合物的阿霉素、柔红霉素耐药的细胞瘤株对大黄素仍敏感,而且大黄素对所选耐药、细胞及其对应敏感细胞的杀伤活性几乎相同。说明大黄素杀伤肿瘤细胞的机制与阿霉素、柔红霉素可能不同。由此可见大黄素能够逆转肿瘤细胞的多药耐药性,但其作用机制有待进一步研究。
5 结语
大黄素是中药大黄的主要有效成分之一。其抗肿瘤作用具有多靶点、多环节、多效应的特点,为近年来研究的热点。大黄素抗肿瘤作用的分子机制研究虽有较大进展,但仍有待进一步深入研究,如体外研究多,体内研究少;诱导凋亡、分化的研究大部分停留在对现象的观察及个别指标的检测上; 逆转MDR 的研究作用靶点较单一,要与现代细胞与分子生物学结合起来进一步探明其作用机制和靶点。如何从多层次、多学科对其抗肿瘤作用机理进行具体化、客观化、定性定量的研究,以进一步揭示其奥秘,尚有待医学科研工作者不断努力。
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