2006 年全球哮喘防治创议( GINA) 指南建议发展中国家把特异性免疫治疗(SIT) 作为变应性鼻炎(AR) 主要的防治手段之一。关于AR 的SIT 尤其是舌下免疫治疗(SL IT) ,近来正在引起国内外学者的高度关注。本文综述近几年AR 的SL IT 的新进展。
一、变应性鼻炎的免疫治疗
AR 的治疗主要由避免接触变应原、药物治疗、免疫治疗和医患宣传教育四部分构成。变应原接触是诱发AR 的重要环节,所以避免与变应原接触是首选的治疗方案。药物治疗和免疫治疗是AR 治疗策略的基础,哪一种治疗更有优势并没有定论,理论上,联合治疗可以提高临床疗效[1 ] 。与药物治疗相比,SIT 可以显著降低AR 的严重程度,减少抗过敏药物的使用,提高患者生活质量。此外,患者的依从性SIT 较药物治疗高。儿童的免疫治疗可以防止新的致敏反应的发生,并可以降低AR 发展为哮喘的可能性。SIT 被认为是目前唯一AR 病因治疗方法,并可以改变AR 病程,能阻止症状的恶化和防治对新的过敏原产生过敏[2 ] 。
自从Noon 和Freeman (1911) 首次采用梯牧草花粉变应原浸液(allergen ext ract) 用于治疗花粉症以来,皮下注射的途径沿用了几十年,直到1986 年英国药物安全委员会报道了26 例由于皮下注射免疫治疗( subcutaneous injectionimmunotherapy ,SCIT) 导致患者死亡的病例, SCIT 的安全性以及风险收益比受到极大的关注。由此,非注射途径迅速发展,20 世纪80 年代在文献报道中相继出现口服、鼻内和气管等免疫治疗的研究。随着研究的深入,SL IT 替代传统的SCIT 呈现出光明的前景。1998 年WHO 专家组对大量的文献回顾性分析后认为,SL IT 替代SCIT 是可行并且合理的[3 ] 。当前,欧洲许多国家临床上已经使用SL IT 来治疗AR ,其标准化疫苗可以从市场上得到。
二、SLIT的机制
树突状细胞在口腔黏膜中特别丰富,存在人类组织相容性分子(MHCII) 分子表达,能摄取和呈递变应原,并且可活化T 细胞。研究表明口腔黏膜细胞同样有抗原呈递细胞的功能,并且抗原特异性T 细胞克隆的细胞缺乏对变应原产生免疫耐受,同时树突状细胞产生IL212 促进TH1细胞活化、分裂、增殖。生物大分子如蛋白通过黏膜吸收,其生物和免疫活性不变。胃肠、口、鼻、气道和泌尿道黏膜都存在这些特征。在过敏患者一些生物大分子、变应原更容易通过黏膜。
黏膜下组织中有丰富的淋巴组织和B 细胞,在肠道这些主要集中在Peyer 氏淋巴结与其它黏膜相关淋巴组织(MAL T) ,淋巴细胞活化发生在散在淋巴组织中,然后迁入黏膜下和其他黏膜,免疫应答反应通过局部活化的T 细胞扩散到其他黏膜相关淋巴组织,因而并不存在变应原进入血液循环和引起血清中免疫学指标变化。
三、SLIT的适应证
ARIA(allergic rhinitis and it s impact on asthma) 指南中建议药物治疗效果不佳、SCIT 治疗出现全身反应、拒绝注射或SCIT 依从性差的患者进行SL IT。GINA 指南表明正在对各种花粉、尘螨、动物皮屑过敏且无法避免接触这些变应原或正规药物治疗不能有效控制哮喘症状的患者可以考虑SIT ,但是没有特别提到采用何种途径的SIT。有一些研究显示成年人群SL IT 的治疗效果不是非常显著,而18 岁以下人群的治疗效果较好[4 ] 。然而一些科学性较强的研究显示SL IT 可以广泛应用于成年患者。分析了50 项SCIT 对照实验和30 项SL IT 对照实验,总的来说,从方法论的角度SL IT 优于SCIT。一项在桦树花粉过敏患者中实施的双盲对照实验提示: 在改善症状和减少药物使用方面SL IT 与SCIT 没有显著性差异; SCIT 的效用稍强于SL IT ,但SCIT不良反应的发生率显著高于SL IT[5 ] 。当然还有类似的比较试验认为SCIT 和SL IT 是等效的,由于实验方法上存在偏移给以排除,不予考虑。
四、SLIT的患者依从性
由于医生在办公室直接对患者实施治疗,SCIT 被普遍设想为具有最佳依从性的治疗方法,但是文献资料并不支持上述观点。或许因为不方便、不适感和不良反应,SCIT 的患者依从性非常低。相比之下,Marogana 等人的随机实验发现大多数患者能较好的耐受SL IT[4 ] 。可能SL IT 应用简便,不良反应少,尽管监测“现实情形”是困难的,但其患者依从性令人满意。
五、SLIT的安全性和不良反应
自SL IT 开始应用于临床,其安全性一直备受关注。临床应用20 年来充足的证据支持SL IT 具有出色的安全性,未见SL IT 严重的或威胁生命的不良事件的报道[6 ] 。SL IT的常见并发症为口腔瘙痒和肿胀,胃肠道反应例如胃疼、恶心、腹泻等。口腔瘙痒和肿胀首次使用之后即消失,胃肠道反应部分与剂量相关,没有明确的证据显示口腔局部和其他全身不良反应与剂量有相关性[7 ] 。
六、SLIT的远期疗效
SCIT 已有较长的历史,终止治疗后仍有维持治疗作用,这一特点被多项实验重复确认[8 ] 。到目前为止仅有一项试验显示SL IT 具有5 年维持治疗作用,并且试验对象是儿童[9 ] 。研究表明与安慰剂对照组比较,SL IT 治疗组能显著降低哮喘的发生率。例如136 名牧草花粉过敏并有轻微哮喘的患者参与的研究表明,与安慰剂对照组相比,SL IT 组哮喘的发生率显著减低,同时减少药物的使用。这些药物包括:过敏发作高峰期使用的抗组胺药、倍他米松和类固醇。由此表明SL IT 能调节全身的免疫应答。对8 项研究的回顾性分析表明与安慰剂对照组相比,SL IT 组哮喘发作的人数较少,提示SL IT 降低中等病情哮喘患者的哮喘发作。同时SL IT 组治疗后血清IgG4 和IgE 水平较治疗前增加,但是研究结果表明与临床症状没有相关性。研究发现519 %SL IT组患者对皮肤测试出现新的反应,对照组为38 % ,进一步证明SL IT 对全身免疫应答的调节作用, 使得有些学者称SL IT 为生物反应修饰者。SL IT 应用于AR 的治疗仍需深入研究,包括SL IT 最佳剂量和量效关系,SL IT 的最佳适用人群。SL IT 作用机制及其维持治疗机制的研究将有助于提升SL IT 的效率和安全。
参考文献
[ 1 ] Wilson DR , Lima MT , Durham SR. Sublingual immunot her2apy for allergic rhinitis : systematic review and meta2analysis[J ] . Allergy , 2005 ,60 (4) :4212.
[ 2 ] 彭志松,王祥,王凯萍,等1 脱敏治疗对过敏性哮喘患者外周血Th1/ Th2 细胞表达的影响[ J ] . 江苏医药, 2007 , 33 ( 8) :7962797.
[ 3 ] Bousquet J , Lockey R , Malling HJ . WHO Position Paper .Allergen immunot herapy : t herapeutic vaccines for allergicdisease[J ]1Allergy (Suppl) ,1998 ,53 (8) :1242.
[ 4 ] Marogna M , Spadolini I , Massolo A ,et al . Ramdomized con2t rolled open study of sublingual immunot herapy for respirato2ry allergy in real2life : clinical efficacy and more[J ] . Allergy ,2004 ,59 (3 Suppl) :120521210.
[ 5 ] Khinchi MS , Poulsen L K, Carat F ,et al . Clinical efficacy ofsublingual and subcutaneous birch pollen allergen2specificimmunot herapy : a randomized , placebo2cont rolled , double2blind , double2dummy study[J ] . Allergy , 2004 ,59 (5 Suppl) :45253.
[ 6 ] Passalaqua G, Guerra L , Pasquali M ,et al . Efficacy and safe2ty of sublingual immunot herapy [ J ] . Ann Allergy Ast hmaImmunol , 2004 ,93 (4) :3212.
[ 7 ] Gidaro GB , Marcucci F , Sensi L ,et al . The safety of sublin2gual2swallow immunot herapy : an analysis of published stud2ies[J ] . Clin Exp Allergy ,2005 ,35 (6) :5052571.
[ 8 ] Passalaqua G, Canonica GW. Long2lasting clinical efficacy ofallergen specific immunot herapy [ J ] . Allergy , 2002 , 57 ( 4) :2752276.
[ 9 ] Di Rienzo V , Marcucci F , Paccinelli P , et al . Long2lastingeffect of sublingual immunot herapy in children wit h ast hmadue to house dust mite : a 102year prospective study[J ] . ClinExp Allergy , 2003 ,33 (3) :2062210.
