樊东升 教授

主任医师、博士生导师，中华医学会北京分会神经内科专业委员会副主任委员。

编者按：羟自由基在缺血性脑损伤过程中起着关键作用，通过不饱和脂肪酸过氧化反应加重细胞膜损伤，进而导致神经元死亡和脑水肿。依达拉奉是一种新型强效自由基清除剂，可通过抑制脑缺血区内皮损伤和缓解神经细胞损害发挥神经保护作用，还能减轻溶栓治疗诱导的再灌注后脑水肿和出血事件。另外，依达拉奉的治疗时间窗较宽，不仅能促进神经功能缺损的恢复，而且与溶栓药物联合应用还能降低脑卒中患者的死亡率。

脑血管病已成为我国人口死亡的第二位原因，据估计，2／3的脑卒中患者死亡或遗留不同程度的残疾。血管再通和神经保护是急性缺血性脑卒中特异性治疗的主要手段。众所周知，在发病3 h内进行静脉溶栓治疗能显著改善急性缺血性脑卒中患者的临床转归，然而在我国治疗时间窗的限制仅能使极少数患者受益。

依达拉奉作为一种强效自由基清除剂，能通过抑制血管内皮损伤和改善神经元损害发挥神经保护作用。依达拉奉预处理能减轻溶栓治疗诱导的再灌注后脑水肿和出血事件，在再灌注期间改善和维持脑血流。另外，依达拉奉的治疗时间窗较宽，溶栓药与依达拉奉联合治疗有可能减轻脑水肿、降低脑卒中死亡率，并促进神经功能缺损的恢复。

存在问题  ROS生成损伤缺血脑组织

脑组织一旦发生缺血，能量产生就会受到抑制，细胞内和细胞外电解质失衡，酶和非酶性活性氧合成被激活。过量活性氧（ROS）生成引起的能量耗竭和氧化应激会进一步损伤神经细胞膜，导致脑水肿（细胞源性水肿）和脑梗死的发生和发展。因此，保护神经细胞免受ROS攻击被认为是脑卒中急性期治疗的一个重要靶点。特别是在再灌注后，ROS会诱导缺血脑组织出现血管内皮细胞损伤、促进颅内出血和加重脑水肿（血管源性水肿）。研究证实，早期ROS生成启动的缺血后炎性氧化应激反应会促进水肿形成，并导致脑卒中晚期的神经细胞死亡。

另外，内皮细胞是血脑屏障（BBB）的一个重要组成部分，通过抗氧化剂改善内皮细胞损伤对于预防再灌注诱导的血管源性水肿极为重要。因此，消除ROS的有害影响是预防神经元和内皮细胞氧化损害的一种有效手段。

作用机制  发挥清除自由基和抗炎作用

依达拉奉能抑制OH-以及OH-依赖性和OH-非依赖性脂质过氧化，同时对水溶性和脂溶性过氧化氢自由基诱导的过氧化系统发挥抑制作用。因此，依达拉奉的效果类似于联合维生素C和维生素E，可减轻缺血再灌注诱导的血管内皮细胞损伤、迟发性神经元死亡、脑水肿和神经功能缺损。

自由基清除作用  依达拉奉具有自由基清除作用的证据是通过使用水杨酸盐透析技术获得的。大鼠大脑中动脉闭塞（MCAO）模型实验表明，缺血后进行依达拉奉治疗能抑制半暗带和皮质内ROS生成，进而抑制这些区域组织的梗死形成。然而，这种治疗不能对缺血核心区提供保护作用。短暂性前脑缺血后，依达拉奉能抑制海马区出现的ROS生成和迟发性神经细胞死亡。大鼠永久性MCAO后缺血半暗带内的2-氧-3苯腙丁酸（OPB）水平显著增高提示，依达拉奉可能通过与半暗带内氧自由基发生反应而保护脑组织，但这些实验不能排除有创性组织操作对缺血脑组织内ROS检测的影响。使用体内电子自旋共振（ESR）技术能无创性检测ROS水平，结果表明，依达拉奉在大鼠MCAO再灌注模型中能抑制缺血后ROS的产生。

抗炎作用  缺血后炎症反应在急性脑卒中的继发性损伤中起着重要作用，促炎事件会导致脑缺血和梗死灶出现迟发性扩大。依达拉奉能改善或维持脑血流量，同时又不会增加再灌注期间过氧化亚硝基阴离子的形成。即使在缺血后6 h应用，依达拉奉也能在小鼠模型再灌注早期抑制氧化标记物水平增高，同时缩小梗死体积和改善神经功能。而且，它还可抑制小胶质细胞活化和诱导型NOS（iNOS）表达，抑制缺血半暗带内硝基酪氨酸形成。

因此认为，依达拉奉不但能作为一种抗氧化剂抑制ROS生成，也可缓解缺血再灌注后ROS诱导的炎性氧化应激。最近的研究还表明，依达拉奉能降低脑梗死后血浆氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）和S-100B蛋白水平。