动物实验  依达拉奉具有良好的神经保护作用

脑卒中治疗中存在的一个重要问题是从脑卒中发病到治疗开始之间的时间延迟。虽然血管再通能挽救缺血周围组织，但溶栓治疗应在脑卒中后3 h内开始，因此适合接受溶栓治疗的患者数量非常有限。相比之下，脑水肿治疗的时间窗却非常宽。

依达拉奉对脑缺血的保护作用已在动物模型中进行过多项研究。众所周知，脑缺血再灌注后ROS形成容易引起内皮细胞损伤和促进BBB破坏，进而导致血管源性水肿的形成和发展。大鼠脑缺血后，静脉注射依达拉奉（1.0 mg／kg）能促进皮质脑电图（ECoG）恢复并减轻脑水肿。MCAO模型大鼠缺血后注射依达拉奉（3.0 mg/kg）几乎能完全预防再灌注诱导的脑水肿恶化。

ROS的氧化攻击是缺血半暗带神经细胞死亡的一个重要危险因素。据推测，半暗带内出血诱导的组织损伤可被抗氧化剂所挽救，特别是与溶栓药联合应用时。采用MCAO模型大鼠进行的研究证实，依达拉奉（3.0 mg/kg，静脉注射）预处理同时应用组织纤溶酶原激活剂（tPA）能提高存活率、缩小梗死体积并且减少再灌注后出血。

最近的一项动物实验还表明，无论脑血流情况如何，依达拉奉在皮质区都具有良好的神经保护作用。

临床研究  依达拉奉单药或联合其他治疗均有效

在依达拉奉的神经保护作用得到动物实验证实后，日本学者进行了一系列临床研究来评价其在急性缺血性脑卒中患者中的疗效和安全性。

首先，研究人员在健康男性志愿者中对依达拉奉的安全性和药代动力学进行探讨。结果表明，以0.2～1.5 h剂量静脉滴注依达拉奉40 min的耐受性良好。老年人的血药水平与健康年轻志愿者相似。

然后，在Ⅱ期试验中对依达拉奉的临床效果进行评价。早期Ⅱ期试验包括85例急性缺血性脑卒中患者，依达拉奉剂量分别为20、30或60 mg（30 min静脉滴注，2次／d，为期2周）；晚期Ⅱ期试验包括356例急性缺血性脑卒中患者，采用相同的给药方案，但剂量为10、30和45 mg。这两项Ⅱ期试验均表明，依达拉奉能显著改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能，且无严重的安全性问题。其最佳剂量为30 mg，静脉滴注30 min，2次／d，为期2周。

最后，一项多中心双盲随机安慰剂对照试验对上述治疗剂量和给药方案进行了最终验证。该试验纳入250例急性缺血性脑卒中患者，随机分组后（每组各250例）接受依达拉奉或安慰剂治疗，出院后3个月内或发病后3个月时采用改良Rankin量表（mRS）评价患者的功能转归。结果表明，依达拉奉治疗组功能转归显著优于安慰剂组，治疗益处在发病后3、6和12个月时仍然非常显著。另外，Ⅲ期试验未观察到严重的安全性问题，主要不良事件包括皮疹和肝功能障碍，治疗组和安慰剂组的发生率相近。

日本对依达拉奉治疗进行的上市后研究表明，47%的患者功能转归良好（mRS评分0～1分），与Ⅲ期临床试验相近（57%）。其中的差异可能是因为Ⅲ期临床试验排除了80岁以上和伴有严重昏迷的患者。

虽然已发现有些接受依达拉奉治疗的患者会出现肾功能不全，但其中大多数患者存在其他危险因素，如严重感染或血压降低。及时识别和治疗这些因素以及停止用药能降低依达拉奉治疗期间发生严重肾功能不全的几率。

此后，Royoda等在颈内动脉（CA）闭塞脑卒中患者中进行的研究表明，早期依达拉奉治疗能延迟梗死灶和脑水肿的进展，并可降低急性期死亡率。虽然依达拉奉能显著改善ICA闭塞患者的早期生存率，但并未改善远期功能转归，这可能是由于对梗死进展的预防作用不足以及在脑卒中发病后5～7 d开始的水肿加剧。但这只是一项小样本研究，对其结果的解释应慎重。

动物实验研究提示，依达拉奉能延长tPA治疗的时间窗。最近的一项报道表明，依达拉奉+tPA联合治疗能显著增加短暂性MCAO大鼠的生存率，缩小梗死体积和减少出血。依达拉奉的神经保护作用有赖于脂质过氧化产物聚积的减少，自由基清除很可能会减少溶栓治疗引起的再灌注后脑水肿和出血事件。

依达拉奉进入中国市场之后，国内学者也对依达拉奉治疗急性缺血性脑卒中的效果进行了广泛研究，迄今已发表超过400项临床研究，其中既有依达拉奉单药治疗，也有依达拉奉与其他各种药物和疗法的联合治疗，包括tPA、尿激酶、降纤酶、抗血小板药、其他神经保护药、中药制剂、亚低温疗法以及早期康复治疗等。我们期待在不久的将来，有更多设计良好的随机、对照、安慰剂试验能对此进行验证，以证实这种联合疗法能延长治疗时间窗，并改善急性缺血性脑卒中患者的临床转归。

来源:医师报