田　堃,赵宝珍(山西医科大学第二医院内分泌科,太原030001)

摘要:非乙醇性脂肪性肝病(NAFLD)是一种常见的慢性肝病,其疾病谱包括单纯性脂肪肝、非乙醇性脂肪性肝炎(NASH) 、肝纤维化及肝硬化。NAFLD的患病率高,存在种族、性别及年 龄差异。单纯性脂肪肝呈良性进程,NASH可进展为肝硬化。NAFLD发病机制尚不明确,胰岛素抵抗、氧化应激、代谢紊乱、脂肪因子、内质网应激可能发挥重要作用。

非乙醇性脂肪性肝病( nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指除外乙醇和其他明确的损肝因素所致的,以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的一种临床病理综合征,其 疾病谱包括单纯性脂肪肝、非乙醇性脂肪性肝炎( non2alcoholic steatohepatitis,NASH)以及NASH相关肝硬化。根据病因,NAFLD分为原发性和继发性。原发性指胰岛素抵抗、代谢 紊乱所致的脂肪肝,以及隐源性脂肪肝。继发性NAFLD多由营养不良、药物和遗传相关的代谢性疾病引起。该文主要综述原发性NAFLD流行病学、自然病史、发病机制的最新研究进展 。

1　NAFLD的流行病学

NAFLD是常见的慢性肝病之一。西方工业国家NAFLD 的患病率为20% ～ 30% , 其中约3%为NASH, 1%患肝纤维化;亚太地区人群的患病率为12% ～24% ,随年龄、 性别、地域、种族、诊断标准的不同而不同[ 1 ]。西班牙裔美国人、白种人NAFLD患病率高于普通人群,非裔美国人患病率较低。男性患病率高于女性。随年龄的增长, NAFLD 的患 病率先升高后降低。Chen等[ 2 ]对台湾农村成人的研究发现, 40～64岁组NAFLD的患病率高于年龄≥65岁组;女性患病率受停经状态的影响;校正年龄、性别后NAFLD患病率与肥胖症 、糖尿病患病率的变化趋势相平行。2 型糖尿病者NAFLD 的患病率为50% ～70% ,肥胖者NASH的患病率为60%～75%。美国88例多囊卵巢综合征患者55%合并有NAFLD[ 3 ]。过去的10 
～15年内,随着肥胖症、糖尿病患者的增加,中国、日本NAFLD的患病率增加了1倍。对该疾病认识程度、警觉性的提高以及检测手段的普及也可能是患病率增加的原因之一。目前的 流行病学研究尚存在一定缺陷。各研究的NAFLD诊断方法不统一,敏感性和特异性存在差异。大样本的社区调查较少,研究人群选择偏倚较大。

2　NAFLD的自然病程及预后

NAFLD的自然病程变化多样,是遗传易感、环境和行为因素相互作用的结果。一项前瞻性研究在20年的随访中发现,单纯性脂肪肝是不进展的,而大约20%的 NASH患者在5～10年进展至肝硬化[ 4 ] 。NASH继发性肝硬化约28%在10年内肝硬化发展,引起门静脉高压症、肝脏相关性死亡,少数的引起肝细胞性肝癌,须肝移植以维持生命。肝移 植术后患者也常合并NAFLD。此外,NASH相关肝硬化在进展过程中,可能失去脂肪沉积和炎性细胞浸润等特征。目前广泛认为NASH是引起隐源性肝硬化的一大病因。

3　NAFLD的发病机制

NAFLD是遗传、环境、代谢、应激相关性疾病,发病机制尚不明确,胰岛素抵抗、氧化应激、代谢紊乱、脂肪细胞因子、炎性反应、线粒体功能紊乱、内质网应激 等可能发挥重要作用。

3. 1　“二次打击”学说　1998年,有学者就NAFLD的发病机制提出了“二次打击”学说。第一次打击指胰岛素抵抗引起肝脂肪变性。胰岛素促进肌肉组织利用葡萄糖,抑制脂肪分解 。外周胰岛素抵抗时,脂肪分解不能被正常抑制,大量游离脂肪酸由外周脂肪组织进入肝脏,肝细胞内游离脂肪酸线粒体氧化受损而脂肪合成增加,脂肪以极低密度脂蛋白形式输出减 少,致肝细胞内脂肪过度堆积,发生脂肪变性。氧化应激是指活性氧簇及其代谢产物的产生过多,超过对其防御及清除的能力,即促氧化物及抗氧化物之间的动态平衡失调。线粒体是 活性氧簇产生的主要场所,也是活性氧簇打击的首要靶点。肝脏对游离脂肪酸的过度摄取使线粒体β氧化速度代偿性增加,过量产生的活性氧簇与膜磷脂的不饱和脂肪酸反应产生的脂质过氧化产物又可改变线粒体DNA,抑制呼吸链的电子传递,进一步增加活性氧簇和脂质过氧化产物的生成,形成恶性循环。二次打击因素(氧化应激、肠道细菌发酵产生的乙醇和内毒素、肝毒性物质、缺氧以及铁超负荷)通过增强脂质过氧化反应和(或)刺激Kupffer细胞释放炎性介质,引起脂肪变性的肝细胞发生气球样变和点状坏死,同时吸引中性粒细胞和淋巴细胞趋化至肝小叶内,形成脂肪性肝炎。并在此基础上促进肝星状细胞激活、转化和合成细胞外基质,从而诱发进展性肝纤维化。

3. 2　代谢紊乱　Sung等[ 5 ]研究36 654例韩国成人非糖尿病NAFLD患者,结果显示体质量指数( body mass index, BM I) 、腰围与NAFLD相关。空腹血糖、总胆固醇与高密度脂蛋 白胆固醇浓度值之比、胰岛素抵抗指数是独立于年龄、BM I、腰围的NAFLD的预测因子。Sartorio等[ 6 ]研究发现,血尿酸是意大利肥胖儿童NAFLD的独立预测因子。

3. 3　脂肪因子　脂肪细胞作为内分泌器官分泌许多细胞因子[如瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子α ( tumor necrosisfactorα, TNF2α) ]参与调节胰岛素抵抗及NAFLD发 展。

3. 3. 1　脂联素　脂联素是机体脂质代谢和血糖稳态的重要调节因子,具有提高胰岛素敏感性,抑制肝糖异生,促进骨骼肌细胞脂肪酸氧化和糖吸收的作用。此外还通过减轻坏死炎 症、降低肝星形细胞活性而发挥抗炎、抗纤维化作用。大鼠研究发现,脂联素受体Ⅰ主要表达于骨骼肌,受体Ⅱ主要表达于肝脏,与脂联素结合后介导其生物学作用。对人类的研究发 现,NAFLD患者血清脂联素水平降低,且与胰岛素抵抗、内脏脂肪含量、肝脂含量、肝脂变、肝坏死炎症程度负相关,是肝脂肪变、坏死炎症(但不是肝纤维化)的独立预测因子[ 7 ]。
在分子表达水平上, Kaser等[ 8 ]研究发现, NASH组肝脂联素及其受体Ⅱ的mRNA、蛋白表达水平低于单纯性脂肪肝组,而两组受体ⅠmRNA表达水平无差别。且受体Ⅱ mRNA表达水平 与肝纤维化程度负相关。提示,低水平的脂联素及其受体Ⅱ表达水平可能参与NAFLD的发生与发展。

3. 3. 2　瘦素　瘦素参与调节机体摄食行为及能量平衡,具有抑制食欲、减少三酰甘油合成、促进脂肪氧化、防止脂毒性、减轻体质量、调节内分泌、提高免疫功能等作用。在肥胖病的发病中起着至关重要的作用。Wong等[ 9 ]研究发现, NAFLD患者存在高血清瘦素水平,且与肝脂肪变及纤维化程度正相关。

3. 3. 3　TNF2α　TNF2α是一种前炎性细胞因子,生理作用与脂联素相反,降低胰岛素敏感性。Haukeland等[ 10 ]研究发现,校正性别、BM I、代谢综合征后, NASH组血浆TNF2α水 平高于单纯性脂肪肝组。Crespo 等[ 11 ] 的研究结论与之类似,NASH者肝TNF2α及其受体Ⅰ表达水平、血浆TNF可溶性受体水平均高于单纯性脂肪肝组,肝严重纤维化者常伴有肝 TNF2α的高表达。Tokushige等[ 12 ]研究发现, TNF2α基因启动子的基因多态性是NASH独立预测因子。