3. 3. 4 抵抗素 动物实验证明,抵抗素可诱导肝脏、肌肉、脂肪细胞产生胰岛素抵抗。但是抵抗素在人NAFLD中所起的作用尚不清楚。Bajaj等[ 13 ]研究发现,NAFLD患者血清抵 抗素水平升高,给予胰岛素增敏剂治疗后,胰岛素抵抗,血清抵抗素水平均改善。但最近Pagano等[ 14 ]研究却显示, NAFLD患者增高的血清抵抗素水平与BM I、胰岛素抵抗指数、胰 岛素水平、血糖、转氨酶、血脂均无关,而与肝炎症评分、肝组织损伤严重程度正相关。尚需要更多大样本的实验来阐明抵抗素与胰岛素抵抗的关系及其在NAFLD发病中所起的作用 。
3. 4 炎性反应 高敏C反应蛋白是一种慢性炎症标志物。L izardi2Cervera等[ 15 ]研究310例NAFLD者发现,NAFLD组血清高敏C反应蛋白高于健康对照组。多元分析结果显示,血清高敏C反应蛋白水平是NAFLD的独立预测因子。Yoneda等[ 16 ]研究发现,NASH组的血清高敏C反应蛋白高于单纯性脂肪肝组,且与肝严重纤维化程度正相关。CC2化学因子配体2 /单核细胞趋化蛋白1在一些炎症性疾病的病理生理过程中起重要作用。它不仅是炎症部位单核细胞重要的募集者,而且是生理活性的激活者,还可以诱发氧化应激和间质降解。
Haukeland等[ 10 ]研究NAFLD患者炎性反应状态发现,校正性别、BM I和代谢综合征后,NAFLD组与健康对照组相比,白细胞介素6、CC2化学因子配体2 /单核细胞趋化蛋白1升高。血 清TNF2α、CC2化学因子配体2 /单核细胞趋化蛋白1水平与NASH独立相关。以上研究均提示,NAFLD患者存在低度炎症状态。
3. 5 其他
3. 5. 1 内质网应激 滑面内质网是细胞内蛋白质加工的终场所。当蛋白质过多超过内质网加工能力或缺陷蛋白损害加工过程时,内质网启动应激反应,诱导细胞凋亡。内质网应激被认为参与机体胰岛素抵抗、糖尿病及多种慢性肝病包括NASH的形成。Ozcan等[ 17 ]研究2型糖尿病合并NAFLD 模型鼠时发现,治疗用小分子内质网伴侣蛋白以减轻内质网应激后, 胰岛素抵抗、NAFLD均获得改善。
3. 5. 2 脂肪差异相关蛋白 脂肪差异相关蛋白是一种脂肪微粒蛋白。Imai等[ 18 ]研究发现, NAFLD 者血浆脂肪差异相关蛋白水平升高。降低肝脂肪差异相关蛋白水平可逆转肝 脂肪变、高三酰甘油血症及胰岛素抵抗。提示,脂肪差异相关蛋白在调节脂蛋白代谢及NAFLD发病中发挥重要作用。现关于NASH发病机制的理解主要来自动物(包括ob /ob小鼠和fa / fa大鼠以及胆碱和蛋氨酸缺乏或乙硫氨酸中毒的普通大鼠)实验结果,这在多大程度上能反映人类NAFLD的发病机制至今尚难定论。尚待进一步的人类试验予以证实。
4 NAFLD与心血管病的关系
Macdonald等[ 19 ]研究发现, NAFLD 组与健康对照组相比,颈动脉中内膜厚度增加,且校正年龄、性别、BM I、吸烟史、低密度脂蛋白胆固醇、胰岛素抵抗后,差异仍存在。颈动脉 中层内膜厚度与肝脂肪变、坏死炎症、纤维化程度相关。肝组织病理学严重性是颈动脉中内膜厚度的预测因子,独立于动脉粥样硬化的经典危险因素、胰岛素抵抗及代谢综合征。
Hamaguchi等[ 20 ]研究1 221例日本健康体检者,超声诊断其中231 例为NAFLD,随访5 年后发现,基线NAFLD 者与无NAFLD者相比,心血管病发病率升高。多元回归分析显示,NAFLD、 代谢综合征都是心血管病的预测因子,且独立于经典心血管病危险因素。但将二者包含于同一个多元分析模式中时,只有NAFLD与心血管病的关系仍具有统计学显著性,提示NAFLD可能是代谢综合征与心血管病之间的重要联系环节。
5 NAFLD患者中筛选NASH人群
单纯性脂肪肝预后良好, NASH存在潜在进展性。及早筛选出NASH人群并进行干预可改善NAFLD患者预后。常用的肝影像学检测手段无法辨别单纯性脂肪肝及NASH,肝活检可以明确组 织病理改变但不宜广泛使用。Shimada等[ 21 ]研究血清生化指标与早期NASH 之间的关系,结果表明约90%的早期NASH者可通过综合评价血清脂联素水平、胰岛素抵抗指数、血浆Ⅳ 型胶原7S水平来辨别。Manco等[ 22 ]研究儿童NAFLD患者的肝组织病理改变的相关因素,结果显示,血清TNF2α、瘦素、联合血清TNF2α、瘦素的危险性评分可较为准确地判定NASH。
6 小 结
综上所述,NAFLD是一种发生于多种族、各年龄段的与胰岛素抵抗、氧化应激、炎性反应等相关的慢性肝病。其确切的患病率、发病及进展机制有待进一步研究。其在代谢综合征与 心血管病之间发挥的重要作用尚需进一步阐明,并可能为心血管病的预防提供新的监控指标。由于NASH存在潜在进展性,有待开发更多的敏感特异、无创易行的诊断方法以及早干预 、阻断进展。
