刘　星(综述) ,王毅鑫,苏文利(审校)(上海中医药大学附属普陀医院创伤外科,上海200062)

摘要:严重创伤后免疫功能紊乱,对患者预后及社会带来极大的负面影响。如何提高严重创伤患者术后免疫功能以及抑制其机体过度的炎性反应是目前医学界的研究热点。现对近年来严重创伤后免疫功能紊乱治疗及实验研究进展进行较为全面的概括。

随着社会的发展,创伤所引起的负面影响不断扩大,从而被称之为“发达社会疾病”。20世纪以来,对创伤及术后免疫功能的研究不断取得新的进展。20世纪初,大部分学者认为创伤后机体的主要反应是免疫功能下降。根据统计,严重创伤患者在治疗后期发生感染,脓毒症直接或间接导致的病死率高达70% ～80% ,从而成为创伤治疗后期患者死亡的主要原因[ 1 ] 。到20世纪90年代,人们发现创伤后免疫功能应为紊乱,并非单纯的免疫功能下降。

机体一方面表现为过度的炎性反应状态,容易引起全身炎性反应综合征,造成组织损伤,成为细菌入侵的门户;另一方面表现为抗感染免疫防御能力下降,容易发生细菌的感染,从而导致脓毒症,最终导致预后不良。过度的炎性反应与受抑制的免疫功能最终可以导致多器官功能障碍综合征,而引起患者的死亡。针对这一情况,如何改善创伤后免疫功能紊乱是目前国内外医学界研究的热点,文章结合国内外研究进展对这一问题做出较为全面的概括。

1　抑制过度的炎性反应

目前,国内外针对严重创伤后免疫功能紊乱研究的一个主要问题是如何抑制过度的炎性反应。由于严重创伤后体内白细胞介素1 ( interleukin21, IL21) 、IL26、肿瘤坏死因子( tumornecrosis factor, TNF) 、IL28等细胞因子大量合成释放,并与创伤的不良预后有很大的关系。因此,可以应用免疫生物制剂拮抗或中和血中大量的炎性细胞因子,如TNF单克隆抗体、IL26单克隆抗体、IL21单克隆抗体或者IL21受体拮抗剂等,来抑制过度的炎性反应。Albers等[ 2 ]发现,粒2巨噬细胞集落刺激因子体内治疗可明显恢复烧伤小鼠受抑制的T淋巴细胞增殖功能及IL22生成能力,应用于人体则可明显提高创伤患者外周血粒细胞人类白细胞抗原的表达。Przkora等[ 3 ]发现,应用胰岛素可以提高创伤患者粒细胞集落刺激因子,从而调节创伤后炎性反应。另外,在创伤后早期可以大剂量应用糖皮质激素来预防感染,减轻炎症、炎性反应对组织的损害。糖皮质激素可以抑制一些与炎性反应有关的细胞因子IL21、IL26、TNF2α、IL28等的转录,而强烈地抑制细胞因子介导的炎症。应用激素的好处在于:激素可以对抗过强而有害的炎性反应,抗过敏;坏处在于:降低抗感染,升高血糖,诱发上消化道出血,骨质疏松等。而且较长时间给予较大剂量的糖皮质激素会引起糖、蛋白质、脂肪及水、电解质等一系列物质代谢紊乱,会破坏机体的防卫系统和抑制免疫反应能力,严重抑制下丘脑2垂体2肾上腺轴,因而可引起一系列严重的副作用和并发症,有些并发症可以直接威胁到患者生命。

创伤后大量的炎性介质前列腺素E2 ( p rostaglandin E2 ,PGE2 )合成释放入血,是诱发免疫抑制的重要原因。大量研究已经证实, PGE2 是一种具有免疫抑制作用的物质,并且是一种参与炎性反应的物质。因此,可以应用PGE2 的合成抑制剂环氧化酶,控制其产生。Strong等[ 4 ]发现,创伤大鼠在给予NS2398 (一种选择性环氧化酶抑制剂)后,其存活率与对照组相比大幅度提高。对已经产生的PGE2 采用单克隆抗体进行中和,在动物实验和临床应用中均取得了一定效果[ 5 ] 。但也有学者认为, PGE2 对机体的免疫功能具有保护作用,故不主张通过抑制PGE2 生成以改善创伤后的免疫功能[ 6 ]。大量临床报道显示,应用拮抗炎性因子的治疗策略,虽然可以降低患者体内炎性因子水平,但病死率并不降低[ 5 ]。

总之,应用拮抗剂来抑制过度的炎性反应,其临床应用不如体外或动物实验那么理想,而且大多数生物制剂价格昂贵,患者负担不起,容易过敏,激素因其副反应较大,不可以长期应用。因此,目前临床上对炎性反应抑制剂的选择还需要慎重。

2　增强机体抵抗力

除了对如何抑制过度的炎性反应进行研究外,另一研究热点是如何增强机体的抵抗力。严重创伤后机体抗感染免疫防御能力的下降,是导致伤后死亡的主要原因。创伤后机体发生一系列代谢和免疫改变,这些改变通过提高创伤后感染的相对危险性,从而对宿主产生不利的影响。早期积极给予营养的支持可以防止细胞代谢的紊乱,支持机体的组织结构和功能。参与生理功能的调整以及免疫功能的调理,最终防止免疫功能被抑制。在提高创伤患者免疫功能方面,肠内营养的免疫提高作用得到认可。在临床研究方面,更多学者认为肠内营养优于肠外营养。缪丁丁等[ 7 ]发现,早期肠内营养CD +3 、CD +4 、CD +8 水平和自然杀伤细胞术后无改变,而肠外营养CD +3 、CD +4 、CD +8水平和自然杀伤细胞术后稍有下降。故早期肠内营养对腹部严重创伤患者术后有明显的细胞免疫增强作用,其作用优于肠外营养。舒晓亮等[ 8 ]观察严重创伤术后外周血IgG、IgM、IgA、CD +4 、CD +4 /CD +8 比值均显著高于对照组,得出的结论是,谷氨酰胺能改善创伤手术后患者的免疫功能并减轻患者的应激反应。

在实验研究方面,蔡瑛等[ 9 ]认为,给予肠内营养及肠内营养加黄芪治疗后CD +4 细胞、CD +4 /CD +8 比值均高于创伤对照组,血清IL22水平明显上升。认为早期肠内营养可改善其细胞免疫功能,肠内营养加黄芪治疗效果更佳,对创伤机体更具有保护作用。但是,对这一问题的研究也有同上述观点不同的地方。近年来,国外学者针对肠内营养的不同成分进行逐一研究,对谷氨酰胺、果糖、鱼油等成分的免疫增强作用给予肯定,但是发现精氨酸对创伤后的免疫紊乱不利。Kozar等[ 10 ]发现,谷氨酰胺和果糖可以减轻黏膜的损伤,而精氨酸作用则刚好相反。除了肠内营养,通过研究还发现了其他可以提高免疫功能的药物。根据免疫功能受抑可能的发生机制,人们试图采用注射卡介苗的方式,增强中性粒细胞或单核2巨噬细胞的吞噬杀菌活性。给予外源性IL22也取得了一定的疗效。有研究表明,胸腺五肽能明显地促进淋巴细胞的功能活性,同时对炎性因子的合成释放影响不大,因此在创伤免疫抑制的调理治疗中颇受重视[ 5 ]。此外,人们还认识到大剂量的维生素C有增强免疫功能的作用,但其作用机制尚不清楚。

另外,在创伤患者术中或术后恢复过程中,研究发现,采取不同的处理方式对患者的预后也有很大差别。王毅鑫等[ 11 ]发现,脾片移植对提高创伤患者早期免疫功能的作用不甚显著,但脾片移植对后期提高机体免疫功能活性的作用是明显的,有助于创伤后细胞免疫功能的恢复。