[ 摘要] 先天性非结合性高胆红素血症是临床常见的胆红素代谢异常, 由于缺乏特异性的体征和病理改变, 很难得到临床明确诊断。基因水平的检测可以为因葡萄糖醛酸转移酶基因缺陷造成该酶活性下降或缺失而导致的先天性非结合性高胆红素血症提供确诊依据, 而在基因水平治疗先天性非结合性高胆红素血症也已取得很大进展。对目前先天性胆红素代谢异常的分子遗传学基础、分子生物学检测方法、常用治疗手段以及基因治疗进展进行了综述。

胆红素代谢是肝脏的重要生理功能之一。胆红素是血红素的终末产物, 每日约有5 g 血红蛋白在单核吞噬细胞中裂解, 产生约0.25 g 非结合胆红素。非结合胆红素是非极性、脂溶性的,不能经尿液排泄, 可透过血脑屏障。非结合胆红素升高可将神经细胞染色, 引起核黄疸, 造成神经系统损害。非结合型胆红素在血浆中以白蛋白为载体输送入肝, 在肝内与谷胱甘肽S 转移酶结合, 经葡萄糖醛酸转移酶( glucuronyl transferase, UGT) 催化, 转变为葡萄糖醛酸糖苷, 即水溶性的结合型胆红素。结合型胆红素由肝细胞向毛细胆管排泄[1]。

血清中非结合胆红素增多主要缘于产生过量( 如溶血) 、摄取障碍和结合障碍, 排除溶血和肝脏疾病这两个原因出现的非结合性胆红素增高症多由先天性胆红素代谢异常导致。引起非结合性胆红素增高的先天性疾病主要有Gilbert 综合征、Crigler-Najjar(CN) 综合征Ⅰ型和Ⅱ型、原发性旁路型高胆红素血症和Lucey- Driscoll 综合征。原发性旁路型高胆红素血症主要是因早期来源于骨髓和肝脏的胆红素生成过多而引起的罕见的家族性良性疾病。Lucey- Driscoll 综合征即家族性暂时性新生儿黄疸, 是由于妊娠后期孕妇血清中存在一种孕激素抑制代谢胆红素过程中的UGT 活性所致, 有家族史, 新生儿早期黄疸重, 2～3 周自然消退。Gilbert 综合征、CN 综合征Ⅰ型和Ⅱ型是由于基因缺陷造成UGT 的活性异常或表达量降低引起的终生疾病[2]。我们对UGT 基因及其缺陷的诊断, 以及相关疾病的基因治疗进展综述如下。

1 葡萄糖醛酸转移酶

目前已有24 种人类UGT 基因被确认, 并按其序列的相似性被分成UGT1 和UGT2 亚家族。UGT 基因均可在其编码或非编码区展示其多态性, 但目前只有UGT1A1、UGT1A6、UGT1A7、UGT2B4、UGT2B7 和UGT2B15 等6 种UGT 基因的多态性被证实[3]。随着人类对基因序列的认识, 更多UGT 基因的多态性将被发现, 但仅有部分会影响酶的功能或者酶数量的表达[4]。UGT1 家族包括多个基因型, 于1991 年被克隆[5]。UGT1 基因位于染色体2q37[6], 基因全长大于50 kb, 其启动序列包含1 个TATAA 盒; 不同的UGT1 具有不同的第1 外显子, 各自拥有启动区和增强区,同时与第2～5 这4 个共同外显子拼接, 产生独特mRNA 的产物,即UGT 同工酶; 每个第1 外显子编码一种UGT1 同工酶独特的N 端区, 它决定同工酶的底物特异性; 第2～5 外显子编码所有UGT1 同工酶相同的C 端区, 是不同的同工酶与葡萄糖醛酸结合的共同位点。UGT1A1 参与胆红素的结合[7], 此基因编码序列的突变可导致UGT 结构的异常, 从而发生结合功能的丧失或缺陷。而启动序列( 非编码序列) 核苷酸的多态性表现, 虽可产生正常结构的酶分子, 但因其表达能力的下降可导致酶活性降低。